GMP建設標準:GMP與凈化棚的搭建規(guī)定

一、GMP的基本要素

GMP是《優(yōu)質藥品生產規(guī)范》的英語Good manufacture Practice for Drugs的通稱,在我國制訂為《藥品生產質量控制規(guī)范》。《GMP》是在藥品生產整個過程選用科學合理、有效、規(guī)范化的前提和方式 來確保生產優(yōu)質藥品的一整套創(chuàng)新管理方式和執(zhí)行對策。執(zhí)行GMP的目標也是為了更好地使用人能獲得高品質的藥品，但又不是只是根據(jù)最后的檢測來實現(xiàn)的，反而是在藥品生產的整個過程執(zhí)行科學合理的全過程管理方法和嚴謹?shù)谋O(jiān)管來得到預估品質的藥品。因而GMP規(guī)定藥品生產公司需要從放到原料逐漸一直到生產制造、包裝、貼上標簽、在出廠等各類生產流程和使用都制定出清晰的標準和管理方案，與此同時通來嚴實的生產過程管理與質量控制來對以上各個階段執(zhí)行合理的查驗、監(jiān)管和紀錄。

二、我國《GMP》的進步與歷史時間

1988年8月國家衛(wèi)生部發(fā)布了我國第一部《藥品生產質量控制規(guī)范》通稱《GMP》規(guī)范，因為內容較為標準，因而1989年―1990年國家衛(wèi)生部機構相關工作人員擬定《實施細則》，1991年決策依據(jù)《規(guī)范》和《細則》的信息再次修定《藥品生產質量控制規(guī)范》。

新修訂的《藥品生產質量管理規(guī)范》（1992）已于1993年2月16日施行。

在日后的實際操作中進一步開展了改動，依次出版發(fā)行了（98）版《藥品生產質量控制規(guī)范》和（1999/6/18）版《藥品生產質量管理規(guī)范》，現(xiàn)如今以99版具體指導GMP的執(zhí)行和驗證。

三、《藥品生產質量控制規(guī)范》（99修訂本）具體內容

新版本《GMP》（即指1999/6/18日修訂本）既從國內的藥品生產平均水平和將要加入wto的特別要求考慮以嚴苛堅持不懈GMP的基本原則為方式，與當代國家標準相對接，督促具體指導中國制藥企業(yè)規(guī)范化、規(guī)范化和經營規(guī)模生產基本建設。

新版本《GMP》對下列幾層面開展了論述：1條例；2工作人員；3棚；4機器設備；5環(huán)境衛(wèi)生；6原料、輔材及包裝制品；7生產管理方法；8包裝和貼簽；9生產管理方法和質量控制；10文檔質量控制單位；11自查；12市場銷售紀錄；13用戶反饋和副作用匯報；14附則。

新規(guī)范參考世衛(wèi)組織和資本主義國家GMP的規(guī)定，要求了藥品生產棚的潔凈度等級等級和適用藥品生產的類別和工藝流程；對中草藥材的前解決、獲取、萃取及小動物內臟器官、機構的清洗或解決的棚和相關生產實際操作規(guī)定做出了要求，對中藥方劑生產的后面工藝流程――中藥制劑生產制造，在GMP層面的規(guī)定與有機化學藥品的中藥制劑生產應同樣；對藥品包裝材料也納入了GMP的生產操縱范疇；生物制藥的棚、生產加工和罐裝有其獨特的規(guī)定，因而也依據(jù)生物制藥生產特性制定了相對的條文，新修訂的《規(guī)范》不但適用有機化學藥品和抗菌素藥品的原料和中藥制劑，也適用中藥材和中藥切成片加式、生物制藥和血制品的生產和質量控制。

新《規(guī)范》確立了“藥品”的界定、批號的確認標準等；生產前的現(xiàn)場檢查、生產完畢后的撤場規(guī)定；純凈水、注射用水的生產、運輸及存儲規(guī)定等提出了清晰的要求。

藥品生產中對采用的機器設備、加工工藝線路、滅菌方法等開展認證是一項極主要的質量保證措施，也是GMP的一個新的發(fā)展趨勢，技術水平比較大，由于在我國醫(yī)藥業(yè)生產的具體情況，新《規(guī)范》也作了相對的調節(jié)。

四、《GMP》對制藥業(yè)棚的清潔規(guī)定

1、凈化棚的清潔等級

凈化棚的潔凈度等級規(guī)范，世界各國有國家行業(yè)標準，在電子工業(yè)、航宇工業(yè)生產中早就運用，例如美國規(guī)范（US Fesferal standard ）209B，英國標準5295（BS5295），在我國《凈化棚設計方案規(guī)范》（GB78-84）中有清潔級別的要求。

《凈化棚設計方案規(guī)范》中氣體潔凈室等級

自然環(huán)境潔凈度等級是以室內環(huán)境中懸浮的微料數(shù)或微生物顆粒數(shù)（病菌數(shù)）來要求的一般覺得前面一種多的條件下后面一種也多，但沒有肯定的聯(lián)絡。對藥品生產而言，在生產自然環(huán)境中除開對非性命污染物質――塵料要進行限定解決，還務必對有生命力的污染物質――微生物菌種做出更嚴苛的限定。

99版《規(guī)范》對棚的潔凈度等級等級分成100級、10000級、100000級和300000級四個級別。1000級對生物制藥而言并不是十分必要，其在電子器件機械制造業(yè)較廣泛，＞300000級的自然環(huán)境潔凈度等級操縱對生物制藥無很大的現(xiàn)實意義。以上四級已基本上可達到各種藥品、原料藥的各工藝流程生產自然環(huán)境的清潔規(guī)定，而與全球上GMP對棚潔凈度等級別區(qū)劃基本一致。

新修訂的《規(guī)范》中棚清潔等級歸類如下所示表：

WHO及歐洲共同體GMP棚潔凈度歸類表

注解：1、本表來自歐洲共同體GMP填補手冊

      2、層流氣體系統(tǒng)軟件應給予豎直方位0.30米/秒、水平方向0.45米/秒速率的一氣體（按氣旋形式清潔可分成層流、漩渦；按氣旋方位，層流又分成豎直層流和水準層流）。

      3、為了更好地做到B、C和D級，進到棚里的氣體應該有一個好的流動性方法和通過合理的HEPA過濾裝置過慮解決，換風次數(shù)最少20次/鐘頭。

      4、以上中要求的塵粒的較大粒值與美國規(guī)范209E相一致，即100級（A和B級），10000級（C級），100000級（D級）。

A和B級（100級）適用生產制造無菌檢測而又無法在最終器皿中殺菌藥物的配液及打膠；粉針劑的散裝、旋蓋、藥用玻璃瓶的過慮、打膠。

C級（10000級）適用藥用玻璃瓶的稀配；小注射劑的配液、腎小球、打膠等。

D級（100000級）適用片狀、膠囊劑、丸劑等生產制造。

2、潔凈棚的自然通風

潔凈棚的氣流組織也是美化環(huán)境完成的保障對策方式之一。自然通風有非層流方法或層流方式二種。用相對高度凈化處理的氣體把棚里造成的煙塵稀釋液，稱為非層流方法（漩渦方法）。用相對高度凈化處理的氣旋做為媒介，把煙塵排出來，稱為層流方法。后面一種有豎直層流和水準層流方法。從頂棚方位吹進清理氣體根據(jù)地平面圖排出來叫豎直層流式，從外壁方位刮入清理氣體，從正對面外壁排出來叫水準層流式。這種方法各自如下圖1、圖2所顯示，表明了多種形式的模示圖和特點。漩渦方法因為換風次數(shù)的轉變潔凈度也隨著轉變，但通常潔凈度規(guī)定10000級時換風次數(shù)在25～35次/鐘頭范疇內；潔凈度規(guī)定100000級時換風次數(shù)在15～25次/鐘頭范疇內；潔凈度規(guī)定300000級時換風次數(shù)在12～18次/鐘頭范疇本質100000級范疇；層流方法通常要求了汽體流動速度為0.25～0.5M/S。

A漩渦方法的特點如下所示：①過濾裝置及其氣體解決簡單；②機器設備費低；③擴張經營規(guī)模很容易；

④與凈化臺協(xié)同應用，可維持等比級數(shù)高的潔凈度。

B漩渦方法的缺陷如下所示：①棚里潔凈度受工作工作人員影響；②易造成渦旋有環(huán)境污染顆粒在棚里循環(huán)系統(tǒng)的很有可能；③換風次數(shù)少，因此進到正常的運行的時間長驅動力費提升；④務必全面留意健全步入式衣帽間、換衣棚、風淋室棚等緩存棚，清理工作服裝等。

C豎直層流方法的優(yōu)勢：①不會受到棚里工作總數(shù)作業(yè)狀態(tài)的影響，能保證高潔凈度；②通氣數(shù)十分多，幾乎在運行的一起變成平穩(wěn)情況；③浮塵沉積或再懸浮很少，棚里造成的浮塵隨氣體流動運作被去除，快速從環(huán)境污染情況修復到清潔情況。

D豎直層流方法的缺陷：①安裝終過濾裝置及其互換板不便，易造成過濾裝置密封性口墊損壞；②機器設備費高；③擴張經營規(guī)模艱難。

E水準層流方法的優(yōu)勢：①因渦旋、盲區(qū)等緣故，使浮塵沉積或再懸浮的機遇少；②換風次數(shù)十分多，因此本身凈化處理時間較短；③棚里潔凈度并不大受工作總數(shù)，作業(yè)狀態(tài)的影響。

F水準層流方法的缺陷：①見風面近能保證高潔凈度，但貼近進風面，半純凈度則隨著減少；②擴張經營規(guī)模艱難；③機器設備費不用豎直層流式高；④務必全面留意健全步入式衣帽間，換衣棚，風淋室棚等緩存棚，常常清理工作服裝等。

把實際操作棚所有凈化處理設計方案成以上氣旋方法，額外機器設備費高，因而必須考慮到選用部分凈化處理方法。事實上層流空氣過濾方法已被選用在一些主要設備內，例如打點滴的灌裝機、干凍注射劑的罐裝和變道機器設備等，使藥物在生產制造罐裝時曝露于氣體的部分做到100級，那樣棚比較大自然環(huán)境的潔凈度不就需那麼高，并且事實上要使一個棚的潔凈度均超過100級是很不便的。

3、微生物清潔技術性的標準

對微生物菌種環(huán)境污染的操縱，從微生物清潔技術性的視角來講，有四個標準：

⑴對進到潔凈棚的氣體充足地開展殺菌或滅菌；（如用高效率過濾裝置、電子器件自清氣、臭氧消毒機等）；

⑵使棚里微生物菌種顆粒物快速而合理地吸取并被排出來棚外；（換風次數(shù)及最好的進氣口與回風管道的設計方案）

⑶不許棚里的微生物菌種顆粒堆積和衍化（自然通風方式及達標的凈化處理室內裝修）；

⑷避免 進到棚里的技術人員或物件釋放病菌，如不可以避免 ，則應盡可能限定其蔓延。

在以上標準中：⑴、⑷二項與殺菌及滅菌的對策，實際操作及管理方法相關。而⑵、⑶二項與棚里自然通風換風次數(shù)相關。優(yōu)良的自然通風可以使這兩項內容得到順利完成。

務必強調：潔凈棚微生物菌種的環(huán)境污染的操縱，是嚴苛的管控和限定員工的殺菌宇緊密關系的。優(yōu)良的除灰、殺菌對策，例如：防塵服、抗靜電設備等均是微生物清潔技術性中十分關鍵的內容。

4、凈化處理過濾裝置計劃方案的挑選與特點

進到潔凈棚的清潔氣體不但要有潔凈度的規(guī)定，還應要有溫濕度記錄的規(guī)定，潔凈棚溫度一般調節(jié)在18～26℃，相對性水平為45%～75%中間，為確保工作人員的生理規(guī)定新風系統(tǒng)比不宜低于15%，可是對于貴州省地棚的與眾不同氣候特點（四季如春、全年度環(huán)境濕度大），在固態(tài)中藥制劑、頭孢克肟中藥制劑、防爆滿、小動物棚等排風系統(tǒng)規(guī)定高的空調凈化系統(tǒng)軟件中可適度提升新風系統(tǒng)比。

空調凈化系統(tǒng)軟件要保證潔凈棚的潔凈度務必設定三級過慮，制藥業(yè)制造業(yè)企業(yè)的空調凈化系統(tǒng)軟件一般設計方案中學效二級過慮于中間制冷機組中，選用潔凈棚尾端高效送風口開展高效過濾后的清潔風送如潔凈棚，恰當采用中學高效送風口是潔凈度合格的主要要素：

⑴初效過濾裝置：主要是濾掉超過10μm的塵粒，用以新風系統(tǒng)過慮和對制冷機組作維護，過濾材料為WY-CP-200滌淪無防布，它由殼體、過濾材料和固定不動過濾材料的架構三部份構成。當過濾材料積灰到一定水平，根據(jù)初效過慮段的壓力差警報系統(tǒng)提示使用工作人員及時拆換過濾裝置。中效過濾器使用過的過濾材料可以水清洗再造多次重復使用。

⑵中效過濾器過濾裝置：主要是濾掉1-10μm的灰塵顆粒物，一般放置高效率過濾裝置前，離心風機以后，用以維護高效率過濾裝置。一般為逐一中效過濾器過濾裝置，過濾材料為WZ-CP-2滌綸無紡布。

⑶亞高效率過濾裝置：可濾掉低于5μm的灰塵顆粒物，過濾材料一般為玻纖產品。

⑷高效送風口（HEPA）：適用于濾掉低于1μm的灰塵顆粒物，一般接至空調凈化排風系統(tǒng)尾端，即高效送風口上，可采用GB-01型高效率過濾裝置，過濾材料為極細玻纖紙，除塵器原理高效率為99.97%以上，高效過濾裝置的特性是效率高、摩擦阻力大。高效率過濾裝置一般能用2-3年。

據(jù)海外全新分析材料表明，高效率過濾裝置對病菌（1μm以上的生物）的穿透率為0.0001%，對病毒感染（0.3μm以上的生物）的穿透率為0.0036%，因而HEPA對病菌的濾掉率大部分是100%，即根據(jù)達標高效送風口的氣體可視作無菌檢測。

各種各樣過濾裝置特性

在我國空氣過濾器分類      表4-1

5、靜電感應臭氧消毒器

小規(guī)模納稅人的單獨潔凈棚常見的一種靜電除塵器機器設備――靜電感應臭氧消毒器。

在漩渦潔凈棚中，因為排風形式的局限，一些地區(qū)表成渦旋，如棚間的四個角落里，這種地區(qū)難以根據(jù)棚里自然通風獲得凈化處理解決，因為渦旋棚的存有，而另外又有塵源，將對棚間潔凈度等級造成非常大的危害。為了更好地減少這種位置的煙塵濃度值，可以選用一種部分油煙凈化器――臭氧消毒器，它使部分氣旋根據(jù)它不斷循環(huán)系統(tǒng)而獲得凈化處理解決。靜電感應臭氧消毒器因為摩擦阻力不大，整體僅有10-20pa，可以用軸流風機，噪聲極低，并且也有精巧靈便、方便使用等優(yōu)勢，因此非常適用于中小型潔凈棚內氣體的臭氧消毒解決。

如在靜電感應臭氧消毒器里加一層活性炭過濾器，則也有吸咐煙塵、二氧化碳氣等功效。如今，這類靜電感應臭氧消毒器不但用在潔凈棚間起氮循環(huán)。評測說明，一臺高效率為95%的靜電感應臭氧消毒器，在一間25m2的棚間中運作一個半小時，棚間煙塵濃度值可降至原先的1/8，菌體數(shù)可降至原先的1/6。

在潔凈度等級規(guī)定高的場所，靜電除塵器機器設備不適合做為末級過濾裝置應用，以防細顆粒物再飄散時導致出現(xiàn)意外的不良影響。

6、潔凈棚的潔凈度檢測方式和對策

凈化處理棚潔凈度等級（浮塵顆粒物數(shù)及微生物菌種菌體數(shù)）的檢測一般可分成三種情況：

A、空態(tài)  指凈化處理棚建成后全部機器設備并未放進時的潔凈棚中的潔凈度等級，空態(tài)一般沒有生產設備的動態(tài)性工作狀況。

B、靜態(tài)數(shù)據(jù)  指生產設備設備運行或高轉速，沒有生產制造情況下的熱濕量和產塵量，但沒有人生產制造，這時凈化處理棚在各個地方都應做到對應的潔凈度等級等級。

C、動態(tài)性  指生產制造工作狀況中的情況。生產過程中商品泄露的周邊棚域應超過要求的潔凈度等級。

藥物工作環(huán)境的灰塵顆粒物數(shù)及細菌菌落數(shù)的測定法可參照國家衛(wèi)生部藥品監(jiān)督辦公室棚撰寫發(fā)行的《藥品生產監(jiān)督檢查參考資料》及《潔凈棚驗收規(guī)范》等參考文獻。

五、《GMP》對生產設備的一般規(guī)定

GMP對機器設備的規(guī)定除開機器設備的制定應合乎生產工藝流程的規(guī)定外，最重要的標準是設施應能避免 交差環(huán)境污染，機器設備自身不危害產品品質，并有利于清理和維護保養(yǎng)，機器設備的設計方案和合理布局能使造成錯漏的風險降至最少程度。

1、生產設備應與所采取的加工工藝及制造的商品相一致，機器設備的特性性能指標合乎設計規(guī)范，新安裝設備后應開展試運行和必不可少的認證。

2、機器設備的擺放在潔凈棚應該有充足的室內空間而不擁堵，不因機器設備擺放的不科學而便于導致失誤的出現(xiàn)和不利清理檢修。

3、生產制造無菌檢測中藥制劑的機器設備如藥用玻璃瓶、注射液、干凍注射劑等灌封機器設備最好是自身具備層流凈化設備，便于做到潔凈度等級規(guī)定，能在最大的水平上防止微生物菌種及浮塵顆粒物的環(huán)境污染。針對固態(tài)中藥制劑中的片狀、膠囊劑、片劑等生產過程中粉塵濃度的應急處置和避免 交差環(huán)境污染是十分突顯和艱難的問題，除開盡量應用密閉式電腦操作系統(tǒng)外，如破碎、稱重、混和、篩粉、烘干處理、整顆等造粒生產設備應科學合理的設計塵器過濾裝置，既擺脫交叉式環(huán)境污染又能最大限度的降低項目投資和運作成本費。

4、避免 交差環(huán)境污染的另一關鍵方法是設施應容易清洗、一些一部分可以拆裝。機器設備的清理是全部的GMP都做為主要的要求之一。設備清洗應建立包含清理方式、清潔液、消毒液、清理后的查驗、清理周期時間等信息的清理技術規(guī)范。針對生產制造中所使用的器皿，應用后應該及時清理，也應制定清理技術規(guī)范，對機器設備的清理應該有紀錄。

5、機器設備與其說生產加工的商品直接接觸位置及設施的表層不可與設備造成化學變化、合成作用或吸咐功效。

6、機器設備不可因密封套泄露、潤滑脂滴漏而導致設備的環(huán)境污染。

7、清洗后的機器設備、宜放于清潔干躁的條件中，應用前要查驗是不是已合乎清潔的規(guī)定。

8、用以生產制造和檢測的儀器設備、儀表盤、量器、衡具等的適用范疇和精度應該有要求、按時校準并有紀錄。

9、全部設施均有應用、清理情況標示標識。

10、不過關或不采用的設施不放到生產制造棚里。

11、機器設備應該有機器設備檔案資料及維護保養(yǎng)紀錄，若有機器設備認證還應該有認證紀錄。

六、《GMP》對微生物學的規(guī)定

1、新《GMP》標準有關微生物學層面的主要內容主要包含清潔衛(wèi)生、工作人員環(huán)境衛(wèi)生、加工工藝環(huán)境衛(wèi)生及衛(wèi)生文化教育等層面，其衛(wèi)生條件的好壞與藥品安全擁有同時的聯(lián)絡。就GMP的標準而言，藥物生產制造對環(huán)境衛(wèi)生的標準該是十分嚴謹?shù)?，其對策該是綜合型的并貫徹于全部生產過程，環(huán)境衛(wèi)生與硬件配置、手機軟件都是有關聯(lián)；環(huán)境管理與企業(yè)生產管理也務必相互配合，一同加強才可以確保所制造的藥品安全。

清潔衛(wèi)生  通常是指生產制造棚、生產棚以及周邊衛(wèi)生要求，也包含水和氣體。

工作人員環(huán)境衛(wèi)生  關鍵指藥物生產制造當場工作人員的衛(wèi)生要求。

加工工藝環(huán)境衛(wèi)生  與常用的原材料、生產工藝流程和機器設備等衛(wèi)生要求相關。

微生物菌種環(huán)境污染的主要要素  主要表現(xiàn)在下列七項：⑴房屋建筑自然環(huán)境標準；⑵醫(yī)藥設備、用品；⑶工作人員；⑷原材料；⑸包裝制品；⑹水；⑺生產工藝流程（包含處方藥和制取方式）。

2、這種原因中最重要的該是（3）-（7）項，而在其中工作人員被覺得是較大的污染物。下列對于生產制造管理者作生理的剖析：

工作人員  即實際操作工作人員，只需并不是無人工廠，與生產加工的所有全過程都是有關系，覺得是造成細菌環(huán)境污染的較大因素。正常人每日代謝的微生物菌種數(shù)量等同于1014的水平，在其中約1/1000是大腸埃希菌。工作服裝等環(huán)境污染水平調查報告以下表一所顯示。尤其是防護口罩和棉襪最引人注意，應用一日后，從里側驗出的病菌約是側面的100倍。由此可見從人體內代謝的細菌環(huán)境污染水平并不是難了解的。除此之外應用一日后的純棉毛巾環(huán)境污染狀況如表二所顯示。不但病菌數(shù)量提升到采用前的10-105倍，并且對大腸埃希菌類上色查驗呈陽性，洗手消毒后的擦毛巾，別說也是有手被破壞的概率，那麼最好是選用應用后丟掉的紙毛巾為好。

各種各樣著衣的破壞狀況           表一

這樣一來工作人員變成最高的污染物，因此，即使是生產制造非無菌檢測中藥制劑的固態(tài)中藥制劑，實際操作員工在進到實際操作棚也務必嚴格遵守洗手消毒規(guī)章制度，按加工工藝規(guī)定完成消毒殺菌，此外盡量在防止曝露肌膚，配戴好工作服裝等，因而加強加工工藝環(huán)境衛(wèi)生管理工作是十分關鍵的。次之把握實際操作員工的身體狀況也是極主要的，生病或有創(chuàng)傷的使用員工要臨時替換此外職位，這一點《GMP》有明文規(guī)定并應嚴格遵守。

純棉毛巾環(huán)境污染狀況        表二

99版《GMP》對工作服裝的組材，樣式、配戴方法、工作服裝的清潔和滅菌方法等均明確提出了具體的規(guī)定，并要求不一樣生產制造實際操作工作中棚及不一樣潔凈棚的不可混合使用。為了避免由工作服裝產生的環(huán)境污染，加強工作服裝的管控和嚴格遵守拆換專用型服飾是很重要的。

七、《GMP》對生產制造、管理方法的規(guī)定

1、《GMP》對原材料、輔材及包裝制品的規(guī)定

例如膠囊劑的生產制造因為膠襄自身含約15%的水份，是合適微生物繁育的很好原材料，因此購入膠襄時，應嚴格要求開展活菌數(shù)管理方法，且需要在恰當情況下儲存，一般生產制造膠襄工作中應用環(huán)氧乙烷滅菌。

包裝制品與原輔材料一樣，包裝制品也是微生物菌種環(huán)境污染的一大要素，尤其是不可以開展清理、殺菌即用以固態(tài)中藥制劑包裝的原材料，如塑料膜、鋁鉑類這種原材料在持續(xù)高溫下成形，剛生產制造以后不容易遭受環(huán)境污染，但在捆扎、存放環(huán)節(jié)中常常會被微生物菌種環(huán)境污染，故藥品包裝設計原材料的存放很重要。

微生物菌種環(huán)境污染包裝制品的數(shù)據(jù)信息

再如包裝制品滲入的臟東西還有蟲類、頭發(fā)、有色板塊物、廢棄物、原材料悄、環(huán)氧樹脂渣小塊物，油狀物質、化學纖維、紙悄及由原材料、添加劑滲入的臟東西。尤其是塑料薄膜、鋁鉑類，因拿貨后沒有清理工藝流程，包含因為靜電引力吸咐的浮塵，滲入最后商品的幾率極高。英國的GMP對易受破壞的原材料與直接接觸藥物的包裝材料、瓶塞等，都規(guī)定一起開展微生物檢驗。

2、《GMP》對企業(yè)生產管理的獨特要求

GMP的許多標準與規(guī)定事實上全是要在生產過程和生產制造使用中執(zhí)行和表現(xiàn)的，應注重下列那些層面：

⑴每一商品均應制定工藝規(guī)程及職位實際操作標準，對生產制造工藝規(guī)程的內容都指出了原則問題的強制性規(guī)定。

⑵對工藝規(guī)程及職位實際操作規(guī)范的制定和修定均應按一定的流程開展，一但應用，不可隨意改動，如需修改時，務必按照規(guī)定的程序流程申請辦理。

⑶操作過程必不可少嚴苛按照規(guī)定的技術規(guī)范開展，如碰到異常的情形時，必不可少由企業(yè)生產管理單位會與質量控制單位明確提出解決計劃方案，經審批后才可再次生產制造。

生產實際操作應按照規(guī)定的技術規(guī)范開展，即全部原材料及商品的解決，例如：工程驗收、待驗、抽樣、存儲、生產加工、包裝、貼簽和派發(fā)等均應依照技術規(guī)范或生產制造命令開展，并應該有紀錄。

⑷對每次生產加工的商品均應該有批生產制造紀錄，并應簽名、儲存。批生產制造紀錄應以生產制造命令及現(xiàn)行標準已準許的生產制造工藝規(guī)程為根據(jù)。紀錄應按生產制造批號開展。

⑸生產批號的劃定標準，關聯(lián)到所制造的企業(yè)產品的產銷量和品質能不能一致，即同一批號的企業(yè)產品的品質是不是均一的問題。

⑹進到100級、10000級、100000級或300000級的凈化處理棚的總數(shù)應該有限定。

⑺每次商品的每一生產制造環(huán)節(jié)進行后應開展撤場及填好撤場紀錄。撤場紀錄應列入批生產制造紀錄。

⑻除加工工藝自來水有嚴格要求的品質和安裝使用規(guī)定外，潔凈棚的洗手消毒自來水也是有純凈水或去離子水的規(guī)定。

3、包裝與貼簽的管理方法

創(chuàng)建包裝安全操作規(guī)程應需注意使造成交叉式環(huán)境污染、錯亂或錯漏的風險降至最小限度。因而，不一樣商品不可在相鄰的包裝流水線或包裝臺子上應該有表時已經開展包裝設計的產品名字及生產批號的標示；包裝棚應嚴苛推行撤場規(guī)章制度，包裝實際操作逐漸前，應仔細查驗工作中棚、包裝流水線、象形字機以及它機器設備是不是清理，尤其要留意發(fā)覺有沒有其他一切商品、原材料、標識、使用說明遺留下在制造當場，由于這種均很有可能導致明顯的錯漏安全事故。新《規(guī)范》要求藥物的標識、使用手冊應與衛(wèi)生行政部門準許的內容相一致。

對各自開展燙印實際操作（如生產批號、無效期），尤其是手工制作燙印實際操作在包裝操作流程中應特別注意查驗，避免 敷衍了事。

包裝實際操作所有成功后，應將已包裝印刷生產批號而用不完的包裝制品所有銷毀，消毀狀況應該有紀錄。針對沒有印刷生產批號的包裝制品，可以退還庫房儲放。

4、管理資料的定編實行

“規(guī)范安全操作規(guī)程”英文名字Standaed operation process 通稱SOP。是將關聯(lián)性的實際操作做成書面形式程序流程，匯訂裝訂成冊，經審批后實行。使如機器設備的實際操作、維護保養(yǎng)和清理；棚的清潔和消毒方法；棚潔凈度等級的檢測；抽樣與自查，加工工藝自來水的制取及質量檢查；中藥制劑生產加工中的關聯(lián)性實際操作等。那樣在生產制造文檔中只需得出相應的安全操作規(guī)程，其他可按SOP。海外藥品生產企業(yè)SOP是很重要的一種手機軟件。

它的生產制造命令每一種大批量生產的商品均要有經審批的藥方及生產制造命令。為要求生產制造中采用的全部原材料、輔材和所有生產加工實際操作在里面的一個文檔或一套文件。

八、《GMP》對制藥企業(yè)生產制造棚的規(guī)定

1、整體規(guī)定

生產地挑選   在標準很有可能的情形下，盡可能設在資金周轉自然環(huán)境較清理和園林綠化不錯的地棚，并盡可能避開鐵路線、道路、飛機場（尤其是防震規(guī)定高的潔凈棚），與主干路中間的間距不能低于50cm。不必選在多沙塵的地棚和有比較嚴重塵土、煙塵、腐蝕汽體環(huán)境污染的工業(yè)生產棚。若標準不允許，務必坐落于環(huán)境污染或其他人為因素塵土較比較嚴重的地棚時，要在其全年度核心風頻的上風側。

無論是新創(chuàng)建或改建的潔凈棚周邊都需要開展園林綠化，棚四周應設消防車道，廠棚的路面盡可能選用牢固、起塵少的原材料。

加工工藝布局  在沒有影響到生產制造狀況下，為了更好地降低交叉式環(huán)境污染和有利于系統(tǒng)軟件布局，盡可能將潔凈度等級規(guī)定同樣的潔凈棚分配在一起。潔凈棚內只布局需要的工藝技術，非常容易造成塵土和有毒氣體的工藝技術或鍋爐輔機盡可能安排在潔凈棚的外界。在同一潔凈棚內，盡可能將潔凈度等級規(guī)定高的工藝流程布局在清潔氣旋最先抵達的棚域，非常容易造成環(huán)境污染的工藝流程布局在挨近回、排風系統(tǒng)口的部位。

工程建筑規(guī)定   潔凈棚的部位要盡可能建在人流量少的地區(qū)，人流量方位要由低潔凈度等級的潔凈棚向高一級的潔凈棚銜接，在潔凈棚內一般選用中送下次方法。

中送上回方法盡管在一些空態(tài)測量中很有可能做到設計方案潔凈度等級等級，但在信息時很不利清除環(huán)境污染，因此是不適合強烈推薦的方法，這是由于：

（1）中送上回非常容易產生某一相對高度上某一棚域氣旋趨于停滯不前，當使顆粒的升高力和作用力抵消時，易使大顆粒（主要是5μm微粒）滯留在某一室內空間棚域，因此不利清除細顆粒物和確保工作中棚工作風力（針對部分千級）；

（2）非常容易導致氣旋短路故障，使一部清潔氣旋和新風系統(tǒng)不可以參加全棚的功效，因此減少了清潔實際效果和環(huán)境衛(wèi)生實際效果；

（3）非常容易使環(huán)境污染顆粒在升高排出來全過程中環(huán)境污染其通過的使用點，在清潔過道因為沒有實際操作點，如用上回則一般不會有這類風險，在其兩側棚間中間沒有非常的交差環(huán)境污染的前提下，選用中送上回方法是可以容許的――只指30千級的低規(guī)定潔凈棚選用。

藥品生產企業(yè)的棚與設備就是指中藥制劑、原輔料、藥用輔料和立即接角藥物的藥用價值包裝制品生產制造中常需的房屋建筑及其與加工工藝配套設施的公共工程項目。

    藥品生產企業(yè)為了更好地清除混藥和環(huán)境污染，或將這類概率降至最少，務必要有干凈整潔的工作環(huán)境及與所生產制造醫(yī)藥用品相一致的棚設備，這包含標準規(guī)范化棚及其相配套的凈化室內空氣解決系統(tǒng)軟件、照明燈具、自然通風、水、汽體、清洗與衛(wèi)生設備、安全設備等。這兒講的制藥業(yè)制造業(yè)企業(yè)的棚與設備是指藥物生產制造所需要的條件確保標準。

    由于棚與設備是藥物生產制造的壓根標準，是完成《GMP》的“硬件配置”，WHO及世界各國的GMP中都有棚設備專業(yè)的章節(jié)目錄；在我國的《GMP》1999年修訂本亦對棚與設備標準干了實際規(guī)定。

    藥品生產企業(yè)為了避免來源于各種各樣的渠道的環(huán)境污染，采用了 各個方面的環(huán)境污染控制方法。廣泛選用清潔技術性，并基本建立了全面性的清潔技術性管理體系做為潔凈棚的關鍵構成部分。空氣過濾是十分重要的，它與潔凈棚的建筑規(guī)劃設計擁有非常緊密的相互依賴關聯(lián)。純凈水及高純度化工氣體也是常常碰到，他們雖都各有其可以布置在凈化處理棚外的單獨制取加工工藝，但通常因為生產制造中的諸多特殊條件，其應用點一般均在潔凈棚內。

英國航宇規(guī)范中的潔凈度等級等級表     表一

1978年國際性氣體潔凈度等級規(guī)范（議案）     表二

美國規(guī)范從209C逐漸一直到209E都確立明確提出氣體潔凈度等級級別和生物微粒中間尚未確立起明確的關聯(lián)，也沒有得出和微粒數(shù)量相對性應的生物微粒總數(shù)的要求。因為制造的必須，從209C逐漸出了比100級更高的級別――0.5μm10級、1級或是0.1μm 10級、1級。

美國聯(lián)邦規(guī)范209E           表三

有關工業(yè)級潔凈棚層面的手冊、要求、規(guī)范參考文獻、講解和具體測試用例，在我國以往早已發(fā)布詳細介紹了很多?？諝庵械娘h浮塵埃的控制系統(tǒng)，70時期前期在中國藥品生產企業(yè)應用中或是專業(yè)技術性，而如今已從一般塵埃的操縱變化到生物顆粒的操縱?，F(xiàn)階段在生物凈化處理的理由下，正以大醫(yī)院為中心，朝著新的行業(yè)再次發(fā)展趨勢，產生了生物清潔技術性。

在藥品生產企業(yè)潔凈棚的進步歷程中，1950年高效過濾器的研發(fā)，1962年層.流（如今稱單邊流）定義在潔凈棚層面的使用及其1963年美國規(guī)范209的發(fā)布，全是挺大的技術創(chuàng)新。若沒有高效過濾器的發(fā)展趨勢，便不能以用0.5um飄浮細顆粒物來要求氣體潔凈度等級（附注三）。

水與化工氣體在藥物生產制造上面廣泛應用，他們或是與商品多次觸碰，或是參于商品的有機化學、物理學全過程，他們的干凈水平通常要比氣體清潔水平針對產品品質有更為立即的危害。

2、制藥業(yè)制造業(yè)企業(yè)潔凈棚的特性

    GMP要求中藥制劑、原輔料的精烘包、中藥制劑常用的原輔材料、立即與藥物觸碰的包裝制品的生產制造均應在潔凈棚域內開展。藥品生產企業(yè)的潔凈棚或潔凈棚通常是指對細顆粒物及微生物環(huán)境污染需開展規(guī)范的條件操縱的棚域，其建筑構造、機器設備以及應用均具備降低對該棚域污染物的干預、造成和停留的作用。因而藥品生產企業(yè)的潔凈棚有其本身的特性，它與此同時兼?zhèn)淞死珉娮赢a業(yè)的以操縱浮塵顆粒物為目地的工廠凈化處理棚及其醫(yī)院門診手術治療棚等以操縱微生物為首要目標的生物潔凈棚的規(guī)定。

    操縱室內環(huán)境中的浮塵顆粒物，對藥品生產企業(yè)潔凈棚一樣關鍵。浮塵顆粒物  尤其是細顆粒物存有立即品質及生存了微生物嚴重危害我們的人身安全。很多臨床醫(yī)學材料說明，如環(huán)境污染了7～12um的細顆粒物的尤其是靜脈輸液服藥，可以造成熱原反映、肺動脈炎、微靜脈血栓或異物肉芽腫等，比較嚴重的會致人死命。浮塵顆粒物進入到毛細血管對系統(tǒng)身體的傷害，與顆?？倲?shù)、粒度及理化性質相關。因此一些我國陸續(xù)分別對于此事作出約束性要求：USPXXL版規(guī)定一瓶打點滴中大于或等于10um的顆粒不能超過10000個，大于或等于25um的顆粒不能超過2000個；BP自1973年版起要求若隱若現(xiàn)，每ml打點滴中大于或等于2um的顆粒不能超過1000個，大于或等于5um的顆粒不能超過100在我國中國藥典1985年版也初次對打點滴不沉性顆粒做出限制，要求1ml打點滴中超過或等 于10um的顆粒不能超過50個，大于或等于25um粒止不得超過5個。除打點滴外，其他注射液、滴眼濟和內服劑等也都需要在干凈的條件中生產制造，僅僅分別規(guī)定的潔凈度等級各有不同。依據(jù)這一規(guī)定，在設計方案藥品生產企業(yè)潔凈棚時，務必對有可能造成顆粒、塵埃的階段，如棚里室內裝修、環(huán)境質量、機器設備、設備、器皿、專用工具等作出需要的要求，除此之外還務必對進到凈化處理棚的工作人員和原材料開展清潔解決，分成人商品流通道和貨運安全通道。

    殊不知，藥品生產企業(yè)潔凈棚對自然環(huán)境潔凈度等級的操縱尚不但僅限于顆粒。

    藥物，由于它救死扶傷的特殊功效，在工作環(huán)境中除開對非性命污染物質―顆粒要進行限定外，還務必對有生命力的污染物質―微生物作出需要的要求。害為他們對藥物的環(huán)境污染要比顆粒更甚，不加以控制則對身體傷害更為嚴重。微生物多指細菌和真菌可以在一切地區(qū)造成，有較強的繁殖率?？諝庵械奈⑸锎蟛糠终掣綁m土上，也是有的以芽胞情況飄浮在空氣中。微生物造成、粘附而給指定的自然環(huán)境產生的不良影響。因為微生物持續(xù)生長發(fā)育和繁育，因而，它是“活的顆?！?。不一樣自然環(huán)境中小型生物量都不同樣（表2-1）。在溫度溫度標準適合的情形下，他們一晝夜可繁殖10的21-24倍，因此對微生物的操縱至關重要，也更加繁雜。對制藥業(yè)待崗導致環(huán)境污染主要是浮塵、病菌、病毒感染、熱原、過敏化學物質。注入藥假如環(huán)境污染了病菌，輕則部分腫脹潰爛，嚴重可造成全身上下細菌感染傳染性疾病。內服及外敷藥除開不可以有大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、橙黃色金黃葡萄球菌、活螨和螨卵外，對黃曲霉菌和霉菌也需要開展限定（表2-2）。

    恰好是這種緣故，藥品生產企業(yè)潔凈棚務必一起對工作環(huán)境中的顆粒和微生物加以控制。國家衛(wèi)生部施行的GMP第十四條中明確提出的清潔等級（表2-3）就展現(xiàn)了這方面的規(guī)定，與此同時也體現(xiàn)出藥品生產企業(yè)潔凈棚有別于其他工業(yè)生產凈化處理棚的特性。

表2-1   不一樣自然環(huán)境微生物量

表 2-2  藥物的微生物查驗規(guī)定

潔凈棚實際操作工作人員不一樣情況時的產塵評定量表

表2-3    清潔等級規(guī)定

無論是哪個國家的GMP，其基本上目地都取決于將人為因素的差錯控制到較低程度，合理地避免 藥物遭受破壞和品質降低，創(chuàng)建起完善的品質保障體系等三個層面。因而，做為藥物生產制造必備條件的棚、設備、機器設備等硬件配置，也需要從這方面予以考慮，并給予達到。

九、空氣過濾對策

    藥品生產企業(yè)潔凈棚的頭等艙關鍵每日任務是要操縱棚里氣體蜉蝣微粒及病菌對生產加工的環(huán)境污染，使棚里工作環(huán)境的氣體潔凈度等級合乎技術規(guī)定，一般實行的空氣過濾對策關鍵有三個：最先是空氣凈化――運用過濾裝置合理地操縱從棚外引進棚里所有氣體的潔凈度等級，因為病菌都依附于在飄浮顆粒物上，微粒過慮掉了病菌也可以過慮掉；次之是機構氣旋污水處理，在棚里機構起特殊方式和抗壓強度的氣旋，運用清潔氣體把生產過程中形成的污染物質清除出來；再度是提升棚里氣體負壓，避免 外部空氣的污染從門及各種各樣接縫位置入侵棚里。

1、空氣凈化

    空氣過濾網(wǎng)是現(xiàn)階段空氣過濾最重要的方式?？諝膺^濾網(wǎng)的特性有排風量、過濾效率、摩擦阻力和容塵量，他們是點評空氣過濾網(wǎng)的四項關鍵指標值，過濾裝置使用率高、摩擦阻力小而容塵量大。

    （一）排風量

    根據(jù)過濾裝置的排風量=過濾裝置面風力（m/s）×過濾裝置截面（m2）×3600m3/h

    （二）過濾效率

    在額定值風速下，過濾裝置前后左右氣體煙塵濃度值N1、N2之差與過濾裝置前氣體煙塵濃度值的百分數(shù)稱之為過慮輸出功率A。

    用關系式表述為：

                  N1-N2                             N2

   α=--------------------????????x100%=(1- -------??????)x100%

                    N1                                N1

    當煙塵濃度值以稱重濃度值“mg/m3”表明時，算出的高效率為稱重高效率；以高于或等 于某一粒度（例如>0.3um或>0.5um等)的顆粒物記數(shù)濃度值“個/L”表明時，算出的高效率為記數(shù)高效率；記數(shù)高效率中若按原材料徑范疇的顆料濃度值來表明則粒度分成組記數(shù)高效率。

    用穿透率來點評過濾裝置的最后實際效果通常更加形象化。穿透率K就是指過濾裝置后與過濾器前氣體煙塵濃度值的百分數(shù)。

    用關系式表述為：

               N2

 K=1-α=- --------x100%

               N1

    K值較為確立地體現(xiàn)了篩選后的氣體含塵量，又與此同時表示了過慮的實際效果。例如：兩部高效送風口（HEPA）的過濾效率分別是99。99%和99。98%，看上去特性很貼近，其實其穿透率相距一倍。用DOP（鄰苯二甲酸二辛酯）法測漏便是根據(jù)過濾裝置的穿透率。

    （三）摩擦阻力

    氣體流過過濾裝置所遇的摩擦阻力是HVAC系統(tǒng)軟件總壓力的構成部分。摩擦阻力隨濾速的提高而擴大。故點評過濾裝置的壓力須以額定值排風量為前提條件，過濾裝置的摩擦阻力又隨容塵的提高而上升；新過濾裝置應用時的摩擦阻力叫初阻力，容塵量做到要求最高值時的摩擦阻力叫終工作能力。一般中效過濾器與高效送風口的終摩擦阻力大概為初摩擦阻力的2倍。

    （四）容塵量

    是在額 定風速下做到終摩擦阻力時過濾裝置內部結構的積塵量。

2、三級過慮在凈化設備中的運用

    在空氣凈化設備中從吸進新風系統(tǒng)逐漸，一般分成三級過慮。第一級應用中效過濾器，第二級應用中效過濾器或亞高效過濾器，第三級應用高效送風口。某些也將會分成四級，即在第三級后再提升一級高效送風口，通常把不一樣效果的過濾裝置搭配應用。

潔凈度等級為100，000級及小于100，000級的氣體解決應采用初效、中效過濾器、高效率空氣過濾網(wǎng)三級過慮。相當于或超過100，000級（300，000級）空氣過濾解決，也可選用亞高效率空氣過濾網(wǎng)替代高效率空氣過濾網(wǎng)。

3、過濾除菌

正因浮塵粒常做為病菌的媒介，因此就這個實際意義而言，空氣中細顆粒物越多，病菌與之觸碰的時機也越多，粘附于其上的機遇自然也就多了，因此微生物潔凈棚中殺菌的具體措施關鍵靠空氣凈化。用以微生物潔凈棚的過濾裝置，下列三個問題應當需注意：

（1）高效送風口對生物的過濾效率

因為微生物菌種的等額的直徑遠高于0.5μm，因此高效送風口的濾菌高效率近乎100%，高效送風口出入口菌濃皆能為“0”。用噴含菌飽和溶液來實驗，因為飽和溶液的最終出液尺寸也都超過病菌本身尺寸，因此也得到較高的高效率。針對常見的高效送風口，當以每L病菌濃度值為8.2′102～6′104氣體根據(jù)它時，針對不一樣尺寸菌苗，不一樣濾速標準的過濾效率也不一樣，對本身尺寸約0.1～0.5μm的病菌其過濾效率和0.3μmDOP顆粒的高效率一致。

（2）操縱降低潔凈棚的生物提升潔凈度等級應努力實現(xiàn)：盡量避免渦旋，防止將工作中棚之外的環(huán)境污染帶到工作中棚；盡可能避免 灰塵的二次飛舞，以降低灰塵對作業(yè)的環(huán)境污染機遇；為了更好地稀釋液空氣中的煙塵濃度值，要有充足的通風換氣量；工作中棚的氣旋要盡可能勻稱，風力一定要達到加工工藝和衛(wèi)生要求，當氣旋向回風管道流動性時，要使空氣中的灰塵能合理地帶去。

總體來說，潔凈棚的灰塵關鍵來自人其占80%~90%,來源于房屋建筑是其次的僅占10%~15%，來自凈化處理排風系統(tǒng)軟件的就更少了。

微生物菌種關鍵特性表9-7

4、自然通風與通氣

為了更好地特殊目標而在棚里導致一定的氣體流動性情況與遍布，通常稱為自然通風。一般來說，氣體自正壓送風口進到棚間后最先產生射進氣旋，流入棚間回風管道的是流回氣旋，在棚間內部分室內空間回轉的則是渦旋氣旋。為了更好地使工作中棚得到低而均衡的煙塵濃度值，潔凈棚內機構氣旋的基本準則是：要最大限度地降低渦旋；使射進氣旋通過最短步驟盡早遮蓋工作中棚，期待氣旋方位能與浮塵的地基沉降方位一致；使流回氣旋合理地將棚里灰塵排出來棚外。由此可見潔凈棚與一般的中央空調棚對比是根本不一樣的。中央空調棚為了更好地得到均衡的溫濕度記錄而用流場度大的氣旋方法，使水射流同棚里原來氣體混和，并把工作中棚放置氣體獲得充分的攪拌后的流回棚里。

潔凈棚的自然通風形式見表2-4，換風次數(shù)的明確，應依據(jù)熱力循環(huán)、排風量均衡及其凈化處理規(guī)定測算而獲得，并取最高值。

表2-4  自然通風

5、正壓操縱

為避免 外部污染物質隨氣體從圍護的窗門或其他間隙滲透到潔凈棚內，及其預防應門打開后氣體從低潔凈棚倒流入高潔凈棚，務必使?jié)崈襞飪鹊臍怏w維持高過鄰棚的負壓值，這也是空氣過濾中的又一項關鍵對策。

潔凈棚正壓是利用使凈化設備的送風量超過回風量和排風量的辦法來做到。保持潔凈棚正壓需要的負量，要依據(jù)圍護結構結松密封性功能的優(yōu)劣來明確。

評測說明當潔凈棚正壓為5pa時，已能達到潔凈棚潔凈度等級對正壓的規(guī)定，但這也是最少程度的正壓值。在這里正壓值下，大部分潔凈棚需要的保持正壓風量為2-4次/h換風次數(shù)。為了更好地環(huán)保節(jié)能，提議把圍擴構造做得盡量嚴實，正壓需要的風量按1-2次/ h換風次數(shù)采用。

評測中大部分潔凈棚處在10 Pa上下的正壓值，提議選用正壓值時所需的風量按2-3次/h換風次數(shù)采用。做到潔凈棚正壓規(guī)定的對策，可按表9-6采用。

潔凈棚正壓設備        表9-6

舉例如某藥業(yè)公司的潔凈棚，當相對性于鄰棚的壓力差從 0.54mmH2O降到-1.24mmH2O時，雖然把換風次數(shù)從17次/h升到41次/H，而棚含有塵濃度值依然從116粒/L提升到891粒/L（表2-5）。

表2-5潔凈棚內工作壓力轉變對潔凈度等級的危害

對于棚里不一樣潔凈度等級的棚間來講，在我國GMP要求其負壓差(Pa)≥0.5mmh2O）及其潔凈棚和非潔凈棚中間≥10Pa（1.0mmH2O）。

但加工工藝全過程出現(xiàn)大量的煙塵、有害物、易燃性、易燃易爆化學物質的工藝流程，其實際操作棚與其他棚間或棚域中間應維持相對性負壓力。這時可將走廊制成與生產制造棚同樣的凈化處理等級，并把壓力調得高一些，使氣體流入造成煙塵的棚間――即新標準規(guī)定固態(tài)藥品生產制造棚的清潔走廊正壓超過粉塵的潔凈棚。

除此之外，生產制造或散裝青霉素鈉或致過敏等藥品的潔凈棚有特別要求，即要阻攔外界破壞的注入，又要避免 內部結構氣體的排出。因而，棚里既要維持正壓，與鄰近棚間或棚域中間要維持相對性負壓力。

十、水和廢氣的凈化處理

1、粗鹽的提純

醫(yī)藥業(yè)加工工藝自來水分成生活用水、軟化水處理、純凈水（即去離子水、蒸餾水）和注射用水。

中藥制劑生產制造自來水，從開始運用飲用水，進一步選用了純凈水（包含去離子水及純凈水）和注射用水，更主要的是還規(guī)范了滅菌鍋和殺菌設備的制冷自來水。

通常工業(yè)級源水為飲用水，它是用天然礦泉水在自來水廠通過凝結沉積與加氯處理獲得的，但用行業(yè)標準來考量，在其中依然帶有許多殘渣，主要包含融解的無機化合物和有機化合物、細微顆粒物、膠體溶液和微生物菌種等。

融解的無機化合物是純水處理的首要目標之一：他們主要表現(xiàn)為等劑量的陽、陽離子。正離子如Na Ca  ……等，陽離子如SO4、Cl、NO3……等。融解的有機化合物，如植物油脂氮氧化合物、工業(yè)生產有機物污水、洗潔劑及其微生物菌種的新陳代謝物質等，其特性不是通電，但極細微。

微細顆粒物包含各種各樣飄浮或沉積的固態(tài)顆粒，他們不但在原水里總數(shù)諸多，并且水的處理設備及其分派系統(tǒng)軟件等不同位置都持續(xù)造成掉下來物。膠體溶液物包含膠體溶液類，例如氯化鎂、鐵、鋁的一些化學物質，也包含一些無機化合物如腐植質膠體溶液等。他們的粒度比細微顆粒物要小得多。微生物包括病菌、浮游動物及藻類植物。在其中尤其是病菌，為純凈水制取中無法解決的一個層面，包含病毒感染與熱原以內，粒度歸屬于μm級及Nm級。而且標準合理時他們便會在離子交換樹脂、活性炭、貯儲水罐及其閥門種類與管路中快速繁育。病菌自身具備顆粒的一切特點，菌體上而且通常帶有金屬離子，又與此同時是有機化合物，必須采用綜合性對策解決?！凹儍羲被颉俺兯到y(tǒng)”的主要標準是要依據(jù)不一樣應用目地來確認的，用以醫(yī)藥業(yè)時關鍵標準是電阻和病菌、熱原；工業(yè)化用水的“純凈度”是相對來說的，通常除軟化水處理外，多把脫生理鹽水、純凈水和超純水含糊稱作純凈水。在化學工業(yè)上，純凈水還包含純凈水，其電阻（25℃）在0.1~1.0′106~1.0′107Ω/cm中間，剩下含鹽度在1~5mg/L~0.1mg/L下列，有一個非常寬的棚間。事實上的理想化的“純凈水”是沒的，因為它具備較高的溶解度和多變性，非常容易受其他物質的環(huán)境污染而減少純凈度。

生活用水  須用飲用水或水體不錯的河水為水資源，去離子水務必用生活用水為水資源，經離子交換法而制取，純凈水可以用生活用水經水蒸氣蒸餾而制取，純凈水仍不可以除去熱原，因此注射用水務必用以上方式制取的純凈水再進一步根據(jù)水蒸氣蒸餾而制取。

純凈水制取是以源水為原材料，經逐步純化水體使之合乎生產制造規(guī)定。純凈水制取系統(tǒng)軟件沒有一種固定不動方式，要綜合性衡量多種多樣要素依據(jù)各種各樣提純方式的優(yōu)點靈便組成運用。不僅受源水特性、自來水規(guī)范與需水量的牽制，又要考慮到制水高效率的多少、耗能的尺寸、機器設備的速裁、管理方法維護保養(yǎng)的難度系數(shù)和商品的成本費。

為了保證純水水體平穩(wěn)，做成后應在體系內持續(xù)循環(huán)流動性，以做到“流水不腐”的目地，即使臨時不用也仍要回到貯槽再次提純和凈化處理，再開展循環(huán)，不可停滯不前。

過濾水制取及管路  制取過濾水和運輸過濾水的管路及安裝務必使用合乎微生物學規(guī)定的原材料和安裝對策。

2、汽體的凈化處理

藥品生產企業(yè)常用的化工氣體關鍵指空氣壓縮和做為維護氣體用的氫氣。

與藥品觸碰的空氣壓縮及其洗瓶、散裝、過慮用的縮小氣應經去油、除水等清潔解決。

點評化工氣體潔凈度等級的指標值一是純凈度，二是汽體中攜帶的細顆粒物及其病菌數(shù)。市面上的各種各樣罐裝氫氣，空氣中的含塵為1140～265粒/L（0.3μm）。從汽體產生站用管路輸出的汽體中含塵量超過600粒/L（≥0.3μm）。而生產制造用汽體一般規(guī)定的含塵不得超過3.5粒/L（≥0.5μm）。故須安置細顆粒物過濾裝置。醫(yī)藥業(yè)常用汽體，其管路尾端應用的過濾裝置多選用微孔濾膜，濾紙的直徑不一樣，有0.22μm、0.45μm、1μm、3μm、5μm等，進而獲得的凈化處理水平亦不一樣，高效率空氣過濾網(wǎng)針對≥0.3μm粒度的塵土可以做到100級，是現(xiàn)階段作為終端設備凈化處理的具體方式。高效率空氣過濾網(wǎng)有平臺式、筒型和可折疊等，并按氣體壓力的差異分成多個型號規(guī)格。

3、潔凈棚域的排水管道

潔凈棚排水設備通常是指棚里排水設備。

棚里排水設備的任務是將自清洗與環(huán)境衛(wèi)生工具和生產設備清除的廢水及其著陸在屋頂上的降水、雪水快速排到棚外污水管道中去，與此同時藥物生產制造的清潔規(guī)定需避免 棚外污水管道中的有害物質、臭味、有蟲害燈進到棚里，造成微生物菌種環(huán)境污染，并為棚外廢水的加工處理和開發(fā)利用給予方便標準，因而潔凈棚域的排水設備也至關重要的。

醫(yī)藥業(yè)所形成的廢水有三類：

（1）生活污水處理包含潔具、洗手消毒設備、淋浴間設備等排出來的廢水；

（2）工業(yè)廢水是生產過程中所形成的生活污水和污水，包含機器設備及器皿清洗自來水、制冷自來水等；

（3）降水包含平屋面的降水及溶化的雪水。

其棚里排水管道體系一般選用分離制，生活污水處理、排水設計規(guī)范（TJ13-74）外，還務必遵循GMP的相關要求。采用的具體措施關鍵有：

（1）100級的潔凈棚內不適合設定水斗和防臭地漏，10000級的潔凈棚應防止安裝水斗和防臭地漏，在其他等級的潔凈棚中應把水斗及防臭地漏的總數(shù)降速少到最少水平；

（2）潔凈棚內與排污管道聯(lián)接的機器設備、清理器材和排水系統(tǒng)的排出入口下列位置需要設存水彎或排氣閥設備；

（3）建在潔凈棚的防臭地漏，規(guī)定材料不容易浸蝕（內表面光潔，例如不銹鋼板材），不容易積垢，有鎖蓋，打開便捷，能避免 污水有機廢氣倒流，容許清洗路面時臨時性打開表蓋，不用的時候將蓋上蓋子死，必需時還應按照商品技術規(guī)定，灌以消毒液消毒滅菌，進而可以比較好地避免 環(huán)境污染（如今中國已開發(fā)設計了這類醫(yī)藥業(yè)的新式專用型清潔防臭地漏）；

（4）質量監(jiān)督機構及生產制造上形成的強酸強堿污水亦應安裝專用型管路，并選用PVC（塑料軟管或ABS工程項目塑料軟管，接至強酸強堿解決設備；

總而言之，潔凈棚域應盡量減少安裝水斗和下水管道，而無菌技術棚應肯定防止。如需安裝的則設計方案時需要充分考慮其部位有利于維護保養(yǎng)、清理，使微生物菌種環(huán)境污染減少到最少水平。

十一、潔凈棚的測量

認證通常是由安裝確定、運作確定、特性確定構成的，在其中儀表設備的校準應屬于安裝確定，特性確定是作末尾的分辨。在制造或工藝驗證上，特性確定是檢測該技術全過程的最后目地。在工作環(huán)境認證上、特性確定是對HVAC系統(tǒng)軟件是不是能做到要求的潔凈度等級作出分辨；大家將特性確定稱做為“潔凈度等級測量”。醫(yī)藥業(yè)潔凈棚的潔凈度等級包含飄浮顆粒和活微生物菌種2個層面，因而潔凈度等級的測量關鍵開展飄浮顆粒和活微生物菌種的測量。

1、飄浮顆粒測量

飄浮顆粒的測量可參照國家醫(yī)藥管理局授予的國家標準《醫(yī)藥工業(yè)潔凈棚和潔凈棚懸浮粒子的測試方法》（下稱為《粒子測試方法》，其主要內容如下所示：

（1）飄浮顆粒的測量方法關鍵有高倍顯微鏡法及全自動顆粒計數(shù)法。

①高倍顯微鏡法：顯微鏡法是用抽氣泵提取潔凈棚內的氣體，把在測量用的濾紙表層上捕集至的粒度中超過5μm的顆粒，按飄浮情況持續(xù)記數(shù)的辦法測量。用高倍顯微鏡測定方法的外徑為顆粒的最大的直徑。

②全自動顆粒計數(shù)法：全自動顆粒計數(shù)法是把潔凈棚中粒度超過0.5μm的顆粒，按飄浮情況持續(xù)記數(shù)的辦法測量。

在全自動顆粒計數(shù)法中要求飄浮顆粒的粒度相當于規(guī)范透射量的球的非常直徑。全自動粒子計數(shù)器為了更好地時常維持其特點，需按時用聚苯乙烯已烯乳膠開展單脈沖校準及總流量校準。

（2）飄浮顆粒潔凈度等級檢測的取樣點數(shù)量以及布局應按照設備的生產制造及加工工藝重要實際操作棚設定。一般高效送風口裝在尾端（吊頂天花板）的HVAC系統(tǒng)軟件及在層流罩下只需在工作中棚（距地0.7～1m處）設定測量點就可以；而高效送風口裝在空調內的及亞高效過濾器（高效率為≥95%）的HVAC系統(tǒng)軟件除在工作中棚設定測量點外，還需在每一個正壓送風口處（離去出風口約0.3m）設定測量點。

（3）飄浮顆粒潔凈度等級測量的最少取樣量和至少取樣點數(shù)量參照《粒子測試方法》的要求，海外一些企業(yè)作法見表2.

（4）飄浮顆粒潔凈度等級等級的結論鑒定參照《粒子測試方法》的2個標準。

2、活微生物菌種測量

活微生物菌種測量的目地是明確蜉蝣的微生物顆粒濃度值和微生物顆粒地基沉降相對密度，為此來分辨潔凈棚是不是到達要求的潔凈度等級。因而活微生物菌種的測量有浮游菌和沉降菌二種測定法。

病菌通?？床坏?，將他們收集或地基沉降到培養(yǎng)液中塑造。細菌檢查時，由一個或好多個細菌繁殖而成的一病菌團稱之為CFU（菌落形成模塊數(shù)），亦稱菌體數(shù)。

浮游菌用記數(shù)CFU/L或CFU/m3表明，沉降菌用地基沉降濃度值CFU/皿、min表示。

在我國《GMP》選用了與歐洲共體GMP一樣的浮游菌規(guī)范（CFU/m3）。因為在我國用以檢驗浮游菌濃度值的儀器設備還不廣泛,很多公司依然選用沉隆菌的測試標準,因此這二種方式共存,浮游菌與沉降菌的關聯(lián)存有著下列類似公式計算：

Ng=NVSFt   式中： Ng-在f總面積上的病菌地基沉降數(shù)（CFU）；

                  N-空氣中的浮游菌濃度值（CFU/cm2）；     f-地基沉降總面積（cm2）；

                  VS-含菌顆粒沉速（cm/s）；          T-地基沉降時間（S）。

 （1）浮游菌的測量

 浮游菌的測定可以參照國家醫(yī)藥管理局將要授予的待崗規(guī)范《醫(yī)藥工業(yè)潔凈棚和潔凈棚中浮游菌的測試方法》（下稱《浮游菌的測試方法》），基本上內容如下所示：

A、浮游菌的測量是根據(jù)搜集飄浮在空氣中的潛在性塵粒，根據(jù)專業(yè)的培養(yǎng)液，在融入的生長發(fā)育標準下，讓其繁衍到可以看到的菌體開展記數(shù)，進而判斷清潔自然環(huán)境中企業(yè)容積空氣中菌體數(shù)的是多少。

B、浮游菌測量需有專業(yè)的采樣器、真空泵抽氣泵等機器設備，浮游菌采樣器常見碰撞法中的雙縫式采樣器。

C、選用的浮游菌采樣器務必要有蒸汽流量計和計時器，并嚴苛按儀器設備使用說明的規(guī)定按時開展校驗和實際操作。

D、浮游菌測量的取樣點及數(shù)量與飄浮顆粒測量同樣，即在同飄浮顆粒同樣的測量點取樣。

E、浮游菌潔凈度等級測量的最少取樣量和至少取樣點數(shù)量參照《浮游菌測試方法》的要求。海外一些作法見表3。

F、浮游菌潔凈度等級的結論鑒定參照《浮游菌測試方法》的要求。

（2）沉降菌的測量

沉降菌是用曝露法搜集著陸在細胞培養(yǎng)皿中的活潛在性顆粒，隨后進行塑造，繁育后進行記數(shù)獲得的，其地基沉降濃度值表明CFU/皿、min。除此之外用擦試方式搜集塑造的房屋建筑表層（墻壁、木地板、吊頂天花板等）及其使用工作人員服裝上的病菌亦歸屬于沉降菌檢測的內容。

沉降菌的測量可參照國家醫(yī)藥管理局將要授予的國家標準《醫(yī)藥工業(yè)潔凈棚和潔凈棚中沉降菌的測試方法》（下稱《沉降菌測試方法》），其主要內容如下所示：

A、沉降菌測量的機器設備主要是φ90′150夾層玻璃細胞培養(yǎng)皿和各種各樣培養(yǎng)液（常見一般骨頭湯瓊脂培養(yǎng)液）。

B、沉降菌測量其細胞培養(yǎng)皿應安排在有象征性的地點和空氣振蕩最少的地區(qū)，其至少取樣點數(shù)量見表4。

C、取樣方式及塑造：將細胞培養(yǎng)皿按要求置放后，開啟培養(yǎng)皿蓋，使培養(yǎng)液表層曝露30分鐘后，將培養(yǎng)皿蓋上蓋子上，隨后在30～35℃的前提下（可以用恒溫培養(yǎng)箱）塑造48小時后記數(shù)。

D、結果測算；

       Σmi                  

M=――――                    

        N                        

式中：M-均值菌體數(shù)(CFU)；

  Mi-1，2，3，……n號培養(yǎng)皿菌體數(shù)；

            n-培養(yǎng)皿數(shù)量。

表4             至少取樣點數(shù)量

注：表格中的總面積，針對單邊流潔凈棚，就是指排風總面積 ；針對漩渦清潔實就是指棚間的總面積。

在達到至少測等級的與此同時，還需要達到至少細胞培養(yǎng)皿數(shù)，如表2-8所顯示。無論總面積尺寸，做為一個被測目標，都應當達到這一規(guī)定.

表2-8    至少細胞培養(yǎng)皿數(shù)

F、結果鑒定，見表2-9。

表2-9   沉降菌達標界線

（一）表2-1  中國及海外自然環(huán)境認證時一些作法對最少取樣等級目地要求

（二）飄浮顆粒浮游菌認證測量時的取樣量        至少取樣評定量表

（三）、飄浮顆粒和浮游菌結果分辨

表2-2    中國與海外自然環(huán)境認證時一些作法的評判規(guī)范

十二、潔凈棚的消毒方法

醫(yī)藥業(yè)潔凈棚與其它工業(yè)生產潔凈棚各有不同，尤其是無菌檢測生產制造，不但要操縱空氣中一般的漂浮情況的氣溶膠粒子，還需要操縱活微生物菌種數(shù)，即給予所說的“無菌檢測”自然環(huán)境（無菌檢測棚）。當然了“無菌檢測”是相應的，它可以用無菌檢測保證率STA（Sterilty Assurance Level）來表明。

醫(yī)藥業(yè)上得到無菌檢測環(huán)境的方式大概可以分成兩類：

1、殺菌

運用加溫（空氣干燥、寒濕）、化學藥品（如室內甲醛、環(huán)氧樹脂已烷）、活性氧、X射線（如紫外線殺菌燈直射）等方式，使空氣中病菌的蛋白質變性以殺菌。

2、除菌

運用過慮物質（如各種空氣過濾網(wǎng)、高效送風口）或靜電除塵器法將空氣中浮塵、霉菌、給予收集截流。

實際上，工業(yè)生產使用的殺菌方式通常也不是單一的，反而是二者的融合，針對流動性的氣體（如HVAC系統(tǒng)軟件、空氣壓縮）常選用過慮物質殺菌，而針對靜止不動自然環(huán)境內氣體，常選用殺菌法，用以無菌檢測棚、塑造棚、傳遞窗、衣服褲子等的殺菌。

運用過慮物質殺菌大家已在前面HVAC系統(tǒng)驗證中做過詳細介紹。照理說，順HVAC系統(tǒng)軟件中，送進經高效送風口過慮的氣體，可以使棚間的活微生物菌種數(shù)操縱在規(guī)范的范疇內。其實不是，具體生產制造時，因為設備的運作、工作人員的出入，房屋建筑的外表均會造成細顆粒物，進而滋長病菌并非常容易再吹斷，尤其是工作人員的環(huán)境污染幾乎是唯一的病菌由來，一個人每鐘頭約釋放1000只角質體細胞（等額的于20μm尺寸的顆粒）因而無菌檢測棚的棚里建筑裝飾材料、清潔服飾的清洗、晾曬、包裝需要在凈化自然環(huán)境中開展；無菌檢測衣要經高溫消毒滅菌；工作人員、機器設備、儀器設備進到無菌檢測棚應伯嚴苛的消毒滅菌解決；（每人必備要用消毒殺菌藥品或噴撒）；按時開展棚里消毒滅菌實際操作。世界各國GMP均對潔凈棚中氣體浮游菌及表層病菌有嚴格要求的要求，如USP提議清潔自然環(huán)境中的病菌規(guī)定值如表6所顯示：

因為藥物生產制造時，在潔凈棚的路面、墻壁、頂篷、設備、身體衣服褲子表層很有可能有活微生物菌種顆粒存有，當溫濕度記錄適合時，病菌即在這種表層繁育，并不時被氣旋飄散到棚里。因而潔凈棚（尤其是無菌檢測棚）一般不安排三班生產制造，每日務必有充分時間用以清理、消毒殺菌。

表6    病菌規(guī)定值

3、消毒的方法

普遍的表層消毒滅菌方式有紫外線殺菌燈直射，活性氧觸碰，過氧化物已酸、環(huán)氧樹脂已烷等汽體蒸熏、消毒液噴撒等。

清理和殺菌是祛除微生物菌種環(huán)境污染的具體方式，但務必確保清洗及殺菌的超前性，因而藥品生產企業(yè)務必確立清理與消毒技術規(guī)范，并按時開展認證，以確證清理與滅菌劑及濃度值、消毒機、消毒時間及其最終的環(huán)保監(jiān)測。

A、紫外燈消毒殺菌

紫外線滅菌燈（通稱紫外線殺菌燈）在其他消毒方法未應用以前，為藥品生產企業(yè)廣泛選用，關鍵用在潔凈工作臺、層流罩、原材料傳遞窗、風淋室棚乃至全部潔凈棚間的消毒殺菌，因為現(xiàn)階段已經有了其他好的滅菌方法，潔凈棚內是不是安裝紫外線消毒力最強，紫外線波長為136~390nm,以253.nm的除菌力最強，但紫外光穿透性過弱且存有直射盲區(qū)，只適用表層除菌；

B、臭氧殺菌

活性氧普遍出現(xiàn)于自然中，暴風雨之后的氣體有一種“清爽”覺得，是由于上空充放電造成活性氧，解決了空氣中的病菌和生物凈化處理了氣體。大家 在松樹林中也會聞到活性氧的氣味，是由于松環(huán)氧樹脂空氣氧化造成活性氧。地球上大氣圈的對流層中，因為受太陽紫外線的明顯直射及其宇宙射線的激起而造成活性氧，這兒活性氧集中化產生一個大氣層，它象一把黑惡勢力遮擋陽光的紫外光和宇宙射線使地球上的大量免傷害。科研說明，活性氧具備很強的殺菌消毒功效。

活性氧（O3）的消毒原理是：臭氧在常溫下、自然壓下分子式不穩(wěn)定，迅速自主轉化成氧（O2）和單獨氧分子（O），后面一種具備較強的活力，對病菌有較強的化學作用，活性氧氧化分解了病菌內部結構空氣氧化葡萄糖水所必需的酶，進而影響其細胞質，將它殺掉。不必要的氧分子則會自主再次融合變成廣泛氧原子（O2），不會有一切有害殘余物，故名零污染消毒液。它不僅對多種病菌（包含肝炎病毒、大腸埃希菌、綠濃鏈球菌及霉菌等）有較強的消滅工作能力，并且對殺掉黃曲霉菌也很合理。

生產制造活性氧的原材料主要是氣體和電磁能，一般通過高頻率氧產生器（電子器件消毒機）來得到。消毒殺菌時，立即將臭氧消毒機放置棚間中就可以，空氣中應用臭氧殺菌的濃度值很低，僅有好多個PPm，可依據(jù)棚間容積及臭氧消毒機的活性氧生產量來測算獲得。

臭氧殺菌作用的認證中需確定和矯正的臭氧消毒機性能指標關鍵有：活性氧生產量、二氧化碳濃度和時間計時器，并根據(jù)認證查驗病菌數(shù)來明確消毒時間。

C、汽體殺菌

對環(huán)境質量的殺菌傳統(tǒng)式作法是運用某類消毒劑在一定標準下讓其揮發(fā)造成汽體來蒸熏。消毒劑有室內甲醛、環(huán)氧樹脂已烷、過氧化物已酸、石碳酸和乳酸的混合物等。

在全部的消毒劑中，室內甲醛是最經常使用的，當空氣濕度65%以上，溫度在24～40℃時，室內甲醛廢氣的殺菌實際效果最好是，但選用過量的室內甲醛，會因為匯聚而進行析出白色粉末粘附在建筑或設施表層 ，顧應選用科學合理的消毒方法來開展。

室內甲醛消毒滅菌的汽體產生量、蒸熏時間、通氣時間等要以認證結果來最終明確。

D、消毒液殺菌

潔凈棚的墻壁、吊頂天花板、門、窗、機械設備、儀器設備、工作臺、車、桌、椅等表層及其身體兩手（膠手套）在自然環(huán)境認證及日常生產制造時，應定時清理并且用消毒液噴撒。普遍的消毒液有民丙醇（75%）、已醇（75%）、戍二醛、潔爾滅等。無菌檢測棚消毒殺菌在我國制藥廠傳統(tǒng)式的辦法是用室內甲醛蒸熏，海外制藥廠覺得室內甲醛對身體有一定的傷害，現(xiàn)普扁選用戍二醛（glutaraldehyde）噴撒，其方式 是將戍二醛放到含有時間操縱的自動噴霧器中，在下班了或周未，無菌檢測棚里沒有人時全自動噴撒，其噴灑量可以調整，時間可以設置，在噴撒期內空調機組應停止工作。

無菌檢測棚用的消毒液務必在層.流操作臺中，用0.22μm的濾紙過慮后才能應用。

十三、其他

在制藥企業(yè)凈化處理棚基本建設中，僅有學習培訓了解了法律法規(guī)性文檔（99版《GMP》標準、《凈化棚設計規(guī)范》、《潔凈棚施工驗收規(guī)范》等）才可以有效高效地完成基本建設總體目標，掌握大量的藥業(yè)生產制造中的特別要求和凈化處理領域的專業(yè)知識將有利于服務項目于凈化處理棚的基本建設一次根據(jù)我國GMP認證。

文中僅供諸位學友溝通交流指正，在撰寫中參照了下列參考文獻，亦誠強烈推薦給諸位學友。

《藥物生產質量管理標準》（2011年修訂）            國家藥監(jiān)局

《藥品GMP實施與認證》                                 李  鈞  小編

《空氣調節(jié)設計手冊》               電子工業(yè)部第十一設計研究院  主編

《空氣潔凈技術原理》                                   許鐘麟  小編

《制藥工業(yè)的潔凈與空調》                               涂光備  主編

《潔凈棚設計》                                         許鐘麟  小編

《HVAC暖通空調設計指南》                              陸耀慶  主編

全文由來：http://www.luxurylinelimo.com/a-686/