藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）附錄2

原料藥

第一章 范疇

第一條 本附錄適用于非無菌檢測原料藥生產(chǎn)制造及無菌檢測原料藥生產(chǎn)制造中非無菌檢測生產(chǎn)制造工藝流程的實際操作。

第二條 原料藥生產(chǎn)制造的起始點及工藝流程理應(yīng)與申請注冊準許的規(guī)定一致。

第二章 棚與設(shè)備

第三條 非無菌檢測原料藥特制、干躁、破碎、包裝等生產(chǎn)制造實際操作的曝露自然環(huán)境應(yīng)當D級潔凈棚的規(guī)定設(shè)定。

第四條 檢測標準中有熱原或細菌內(nèi)毒素等檢測新項目的，棚的設(shè)計方案理應(yīng)需注意避免微生物菌種環(huán)境污染，依據(jù)設(shè)備的預(yù)訂主要用途、加工工藝規(guī)定采取有效的控制方法。

第五條 質(zhì)量管理試驗棚通常理應(yīng)與生產(chǎn)制造棚分離。當生產(chǎn)制造使用不危害檢測結(jié)果的精確性，且檢測實際操作對生產(chǎn)制造也無不良危害時，正中間操縱試驗棚可建在生產(chǎn)制造棚里。

第三章 機器設(shè)備

第六條 設(shè)備需要的潤滑液、加溫或降溫物質(zhì)等，理應(yīng)防止與正中間商品或原料藥直接接觸，以防危害正中間商品或原料藥的品質(zhì)。當一切偏移以上規(guī)定的狀況產(chǎn)生時，理應(yīng)開展分析和適當解決，確保對設(shè)備的品質(zhì)和主要用途無不良影響。

第七條 生產(chǎn)制造宜應(yīng)用密閉式機器設(shè)備；密閉式機器設(shè)備、管路可以按置于棚外。應(yīng)用存放同業(yè)機器設(shè)備或開啟機器設(shè)備使用時，理應(yīng)有防止環(huán)境污染的對策。

第八條 應(yīng)用同一機械設(shè)備生產(chǎn)多種多樣化工中間體或原料藥種類的，理應(yīng)表明機器設(shè)備可以同用的合理化，并有避免交差環(huán)境污染的對策。

第九條 無法清洗的設(shè)施或構(gòu)件理應(yīng)專用型。

第十條 機器設(shè)備的清理理應(yīng)合乎下列規(guī)定：

（一）同一機器設(shè)備規(guī)模性同一原料藥或分階段生產(chǎn)制造持續(xù)多個批號時，宜間距恰當?shù)臅r間段對機器設(shè)備實現(xiàn)清理，避免污染物質(zhì)（如溶解物質(zhì)、微生物菌種）的積累。若有危害原料藥品質(zhì)的殘余物，拆換批號時，務(wù)必對機器設(shè)備實現(xiàn)充分的清理。

（二）非專業(yè)設(shè)備拆換種類生產(chǎn)制造前，務(wù)必對機器設(shè)備（尤其是以粗品特制逐漸的非專業(yè)設(shè)備）開展充分的清理，避免交差環(huán)境污染。

（三）對殘余物的可接納規(guī)范、清理安全操作規(guī)程和清潔液的挑選 ，理應(yīng)有明文規(guī)定并詳細說明原因。

第十一條 非無菌檢測原料藥特制加工工藝自來水最少理應(yīng)合乎純水系統(tǒng)的檢測標準。

第四章  原材料

第十二條 入廠原材料理應(yīng)有恰當標志，經(jīng)抽樣（或檢測達標）后，可與目前的庫存量（如儲罐中的有機溶劑或原材料）混和，經(jīng)海關(guān)放行后混合物質(zhì)料即可應(yīng)用。理應(yīng)有避免將原材料錯放進目前庫存量中的安全操作規(guī)程。

第十三條 選用非專用型槽罐車運輸?shù)拇笞谏唐吩牧希響?yīng)采用恰當方法防止來源于槽罐車而致的交差環(huán)境污染。

第十四條 大的存儲器皿以及應(yīng)附零配件、入料管道和進料管道都應(yīng)該有適度的標志。

第十五條 理應(yīng)對每次原材料最少做一項辨別實驗。如原料藥制造業(yè)企業(yè)有經(jīng)銷商稅務(wù)系統(tǒng)時，經(jīng)銷商的檢測報告可以用于取代其他新項目的檢測。

第十六條 加工工藝改性劑、有危害或有有毒的原材料、其他獨特原材料或遷移到本公司另一生產(chǎn)制造場所的原材料可以免檢標志，但務(wù)必得到經(jīng)銷商的檢測報告，且檢驗報告表明這種原材料符合要求的檢測標準，還應(yīng)該對其器皿、標識和生產(chǎn)批號開展目檢給予確定。免檢標志理應(yīng)表明原因并有宣布紀錄。

第十七條 理應(yīng)對初次購置的最開始三批原材料全檢達標后，即可對后面批號開展一部分項目的檢測，但理應(yīng)按時開展全檢，并與廠商的檢測報告較為。理應(yīng)按時評定經(jīng)銷商檢測報告的穩(wěn)定性、精確性。

第十八條可在棚外儲放的原材料，理應(yīng)儲放在適度器皿中，有清楚的標志，并在打開和應(yīng)用前理應(yīng)開展適度清理。

第十九條必需時（如長期性儲放或存儲在熱或濕氣大的條件中），理應(yīng)依據(jù)狀況再次評定原材料的品質(zhì)，明確其適用范圍。

第五章 認證

 第二十條理應(yīng)在工藝驗證前明確設(shè)備的重要品質(zhì)特性、危害商品主要品質(zhì)特性的核心加工工藝主要參數(shù)、基本生產(chǎn)制造和技術(shù)操縱中的核心加工工藝主要參數(shù)范疇，根據(jù)認證證實加工工藝使用的再現(xiàn)性。

重要品質(zhì)特性和技術(shù)主要參數(shù)通常在產(chǎn)品研發(fā)環(huán)節(jié)或依據(jù)歷史文獻和數(shù)據(jù)信息明確。

第二十一條 認證理應(yīng)包含對原料藥品質(zhì)（尤其是純凈度和殘渣等）有主要危害的主要實際操作。

第二十二條 認證的方法：

（一）原料藥生產(chǎn)工藝流程的校驗方式一般應(yīng)是前認證。因原料藥不常常生產(chǎn)制造、批數(shù)很少或生產(chǎn)工藝流程已經(jīng)有變動等緣故，無法從原料藥的可重復(fù)性生產(chǎn)制造得到現(xiàn)有的數(shù)據(jù)信息時，可開展同歩認證。

（二）如沒有產(chǎn)生因原材料、機器設(shè)備、系統(tǒng)軟件、設(shè)備或生產(chǎn)工藝流程更改而對原料藥品質(zhì)有影響的重大變更時，可除外開展回顧性分析認證。該驗證方式適用以下狀況：

1.重要品質(zhì)特性和重要加工工藝參數(shù)均已明確；

2.已設(shè)置適宜的正中間操縱新項目和達標規(guī)范；

3.除實際操作員工差錯或常見故障外，從沒發(fā)生比較大的加工工藝或設(shè)備不達標的問題；

4.已確立原料藥的殘渣狀況。

（三）回顧性分析認證的批號理應(yīng)是認證環(huán)節(jié)中有象征性的生產(chǎn)制造批號，包含不過關(guān)批號。理應(yīng)有非常多的批頻次，以證實加工工藝的平穩(wěn)。必需時，可以用備用檢測得到的信息做為回顧性分析認證的填補。

第二十三條 認證方案：

（一）理應(yīng)依據(jù)制作工藝的復(fù)雜和加工工藝變動的類型決策工藝驗證的運作頻次。前認證和同歩認證通常選用持續(xù)的三個達標批號，但在某種情形下，必須越來越多的批號才可以確保加工工藝的一致性（如繁雜的原料藥生產(chǎn)工藝流程，或周期時間較長的原料藥生產(chǎn)工藝流程）。

（二）工藝驗證期內(nèi)，理應(yīng)對重要加工工藝技術(shù)參數(shù)開展監(jiān)管。與品質(zhì)不相干的主要參數(shù)（如與環(huán)保節(jié)能或設(shè)施應(yīng)用有關(guān)操縱的主要參數(shù)），不用納入工藝驗證中。

（三）工藝驗證理應(yīng)證實每一種原料藥中的殘渣都是在要求的程度內(nèi)，并與技術(shù)產(chǎn)品研發(fā)環(huán)節(jié)明確的殘渣程度或是重要的臨床醫(yī)學(xué)和毒理學(xué)科學(xué)研究批號的殘渣數(shù)據(jù)信息非常。

第二十四條 清理認證：

（一）清理安全操作規(guī)程通常理應(yīng)開展認證。清理認證一般理應(yīng)對于污染物質(zhì)、常用原材料對原料藥品質(zhì)有較大風險性的情況及加工工藝流程。

（二）清理安全操作規(guī)程的認證理應(yīng)體現(xiàn)機器設(shè)備現(xiàn)實的運用狀況。假如好幾個原料藥或正中間商品同用同一機械設(shè)備生產(chǎn)，且選用同一安全操作規(guī)程開展清理的，則可選用有象征性的里面商品或原料藥做為清理認證的參照。理應(yīng)依據(jù)溶解性、無法清洗的水平及其殘余物的程度來挑選 清理參照，而殘余物的程度則需依據(jù)活力、毒副作用和可靠性明確。

（三）清理認證計劃方案理應(yīng)詳細說明需清理的目標、清理安全操作規(guī)程、采用的清潔液、可接納程度、需監(jiān)管的主要參數(shù)及其檢測方式。該計劃方案還應(yīng)該表明試品種類（有機化學(xué)或微生物菌種）、抽樣部位、取樣標準和試品標志。專用型生產(chǎn)設(shè)備且產(chǎn)品品質(zhì)平穩(wěn)的，可選用目檢法明確可接納程度。

（四）取樣標準包含擦拭法、淋冼法或其他方式（如立即萃取原理），以對不可溶和可溶性殘余物開展檢測。

（五）理應(yīng)選用工作經(jīng)驗證的精確度高的統(tǒng)計分析方法檢驗殘余物或污染物質(zhì)。每一種統(tǒng)計分析方法的檢出限務(wù)必充足靈巧，能檢驗殘余物或污染源的程度規(guī)范。理應(yīng)明確統(tǒng)計分析方法可實現(xiàn)的利用率。殘余物的程度規(guī)范理應(yīng)行之有效，并依據(jù)最有毒的殘余物來明確，可依據(jù)原料藥的藥理學(xué)、毒理學(xué)或生理學(xué)活力來明確，也可依據(jù)原料藥生產(chǎn)制造中最有毒的成分來明確。

（六）對需操縱熱原或細菌內(nèi)毒素環(huán)境污染水準的生產(chǎn)工藝流程，理應(yīng)在機器設(shè)備清理認證文檔中有詳盡論述。

（七）清理安全操作規(guī)程工作經(jīng)驗證后理應(yīng)按認證中設(shè)置的檢測方式按時開展檢測，確保日常生產(chǎn)制造中安全操作規(guī)程的實效性。

第六章 文檔

第二十五條 公司應(yīng)該依據(jù)加工工藝規(guī)定、對產(chǎn)品品質(zhì)的危害水平、原材料的性能及其對供貨商的品質(zhì)評定狀況，明確有效的原材料檢測標準。

第二十六條 正中間商品或原料藥生產(chǎn)制造中采用的一些原材料，如加工工藝改性劑、密封圈或其他原材料，很有可能對品質(zhì)有主要危害時，也理應(yīng)制訂相對應(yīng)原材料的檢測標準。

第二十七條 原料藥的生產(chǎn)制造工藝規(guī)程理應(yīng)包含：

（一）所制造的里面商品或原料藥名字。

（二）標著名字和編碼的原材料和正中間設(shè)備的詳細明細。

（三）精確闡述每一種原材料或正中間設(shè)備的進料量或加料比，包含數(shù)量單位。假如加料量不固定不動，理應(yīng)標明每一種大批量或產(chǎn)出率的計算方式。若有書面通知，可制訂加料量有效變化的范疇。

（四）生產(chǎn)制造地址、關(guān)鍵機器設(shè)備（型號規(guī)格及材料等）。

（五）生產(chǎn)制造實際操作的詳細描述，包含：

1.實際操作次序；

2.常用加工工藝技術(shù)參數(shù)的范疇；

3.取樣標準表明，常用原材料、正中間商品及產(chǎn)品的檢測標準；

4.進行單獨流程或全部工藝技術(shù)全過程的期限（如適用）；

5.按生產(chǎn)制造環(huán)節(jié)或期限測算的預(yù)估成品率范疇；

6.必需時，需遵循的獨特防范措施、常見問題或相關(guān)參考內(nèi)容；

7.可確保正中間商品或原料藥適用范圍的存儲規(guī)定，包含標識、包裝制品和獨特存儲標準及其限期。

第七章 企業(yè)生產(chǎn)管理

第二十八條 生產(chǎn)制造實際操作：

（一）原材料理應(yīng)在適合的前提下稱重，以防干擾其適用范圍。稱重的設(shè)備理應(yīng)具備與應(yīng)用目地相一致的精密度。

（二）如將原材料散裝后用來生產(chǎn)制造的，理應(yīng)應(yīng)用恰當?shù)纳⒀b器皿。散裝器皿理應(yīng)有標志并標出以下幾點：

1.原材料的命名或編碼；

2.接受生產(chǎn)批號或訂單編號；

3.散裝器皿中原材料的凈重或總數(shù)；

4.必需時，標出復(fù)檢或再次評定日期。

（三）重要的稱重或散裝實際操作理應(yīng)有核查或有相似的調(diào)節(jié)方式。應(yīng)用前，生產(chǎn)制造工作人員理應(yīng)核查常用原材料恰當準確無誤。

（四）理應(yīng)將生產(chǎn)過程中特定步驟的具體收率與預(yù)期收率較為。預(yù)期收率的范疇理應(yīng)依據(jù)過去的試驗棚、研發(fā)或生產(chǎn)制造的統(tǒng)計數(shù)據(jù)來明確。理應(yīng)對重要加工工藝步驟收率的偏差開展調(diào)研，明確偏差對相應(yīng)批號產(chǎn)品品質(zhì)的干擾或潛在性危害。

（五）理應(yīng)遵循工藝規(guī)程中相關(guān)時限控制的要求。產(chǎn)生偏差時，理應(yīng)作紀錄并開展點評。反映終點站或生產(chǎn)加工步驟的進行是依據(jù)正中間控制的抽樣和檢測來確認的，則不適合時限控制。

（六）需進一步生產(chǎn)加工的里面商品理應(yīng)在適合的前提下儲放，保證其適用范圍。

第二十九條 生產(chǎn)制造的正中間控制和抽樣：

（一）理應(yīng)充分考慮所生產(chǎn)制造原輔料的特點、反應(yīng)類型、加工工藝步驟對產(chǎn)品品質(zhì)危害的尺寸等要素來明確控制規(guī)范、檢測種類和范疇。早期制造的正中間控制嚴苛水平可較低，越貼近最后工藝流程（如分離出來和提純）正中間控制越嚴苛。

（二）有資格的制造單位工作人員可開展正中間控制，并可在質(zhì)量控制單位事前準許的范疇內(nèi)對生產(chǎn)制造實際操作開展需要的調(diào)節(jié)。在調(diào)整流程中產(chǎn)生的正中間控制檢測結(jié)果超標準通常不用開展調(diào)研。

（三）理應(yīng)制訂安全操作規(guī)程，詳盡要求正中間設(shè)備和原輔料的取樣標準。

（四）應(yīng)當安全操作規(guī)程開展抽樣，取樣后試品密封性完好無損，避免所出的里面設(shè)備和原輔料試品被環(huán)境污染。

第三十條 病毒感染的除去或消滅：

（一）應(yīng)當工作經(jīng)驗證的操作程序開展病毒感染除去和消滅。

（二）理應(yīng)采用必需的對策，防止病毒除去和消滅實際操作后很有可能的病原體環(huán)境污染。存放同業(yè)實際操作棚理應(yīng)與其他實際操作棚分離，并設(shè)單獨的空氣凈化系統(tǒng)系統(tǒng)軟件。

（三）同一機器設(shè)備通常不可用以不一樣商品或同一產(chǎn)品不一樣時期的提純實際操作。假如采用同一機器設(shè)備，理應(yīng)采用恰當?shù)那謇砗拖敬胧?，防止病毒根?jù)機器設(shè)備或自然環(huán)境由上次提純實際操作帶到后面提純實際操作。

第三十一條原輔料或正中間設(shè)備的混和：

（一）此條中的混和指將合乎同一檢測標準的原輔料或正中間商品合拼，以獲得均一設(shè)備的加工工藝全過程。將來源于同一批的各一部分商品（好似一結(jié)晶體生產(chǎn)批號的里面商品分多次離心式）在制造中開展合拼，或?qū)⒑枚鄠€批號的里面商品統(tǒng)一在一起作進一步生產(chǎn)加工，可做為生產(chǎn)工藝流程的構(gòu)成部分，不視作混和。

（二）不可將不過關(guān)批號與其他達標批號混和。

（三）擬混合的每次商品均理應(yīng)按規(guī)定的技術(shù)生產(chǎn)制造、獨立檢測，并滿足相對應(yīng)檢測標準。

（四）混和實際操作可包含：

1.將多個小批號混和以提升大批量；

2.將同一原輔料的多批零頭商品混和變成一個批號。

（五）混和全過程理應(yīng)進行控制并有詳細紀錄，混和后的批號理應(yīng)開展檢測，確定其合乎檢測標準。

（六）混和的批紀錄理應(yīng)可以上溯到參加混和的每一個獨立批號。

（七）化學(xué)性質(zhì)尤為重要的原輔料（如用以內(nèi)服液體中藥制劑或混懸劑的原輔料），其混和加工工藝理應(yīng)開展認證，驗證包含證實混和批號的品質(zhì)均一性及對重要特點（如粒度遍布、松相對密度和堆密度）的檢驗。

（八）混和很有可能對設(shè)備的可靠性造成不良干擾的，理應(yīng)對最后混和的批號開展可靠性調(diào)查。

（九）混和批號的有效期限理應(yīng)依據(jù)參加混和的最開始批號商品的生產(chǎn)制造日期明確。

第三十二條生產(chǎn)制造批號的劃定標準：

（一）規(guī)模性的原輔料，在一定間隔時間內(nèi)生產(chǎn)制造的在要求程度內(nèi)的勻質(zhì)商品為一批。

（二）間歇性生產(chǎn)制造的原輔料，可由一定數(shù)目的商品經(jīng)最終混和所得的的在要求程度內(nèi)的勻質(zhì)商品為一批。

第三十三條  環(huán)境污染的控制：

（一）同一正中間商品或原輔料的殘余物帶到后面多個批號中的，理應(yīng)嚴苛控制。帶到的殘余物不可引進溶解物或微生物菌種環(huán)境污染，也不能對原輔料的殘渣遍布造成不良危害。

（二）生產(chǎn)制造實際操作理應(yīng)可以避免正中間商品或原輔料被其他原材料環(huán)境污染。

（三）原輔料特制后的實際操作，理應(yīng)需注意避免環(huán)境污染。

第三十四條 原輔料或正中間設(shè)備的包裝：

（一）器皿理應(yīng)可以維護正中間設(shè)備和原輔料，使其在輸送和要求的存儲標準下不質(zhì)變、不會受到環(huán)境污染。器皿不可因與設(shè)備產(chǎn)生反映、釋放出來化學(xué)物質(zhì)或吸咐功效而危害正中間商品或原輔料的品質(zhì)。

（二）理應(yīng)對器皿開展清理，如正中間商品或原輔料的特性有需要時，還理應(yīng)開展消毒殺菌，保證其適用范圍。

（三）應(yīng)當安全操作規(guī)程對可以循環(huán)使用的玻璃容器開展清理，并除去或涂毀器皿上原來的標識。

（四）理應(yīng)對需運輸?shù)睦锩嫔唐坊蛟o料的器皿采用恰當?shù)姆庋b形式對策，有利于發(fā)覺封裝形式情況的轉(zhuǎn)變。

第八章 不過關(guān)正中間商品或原輔料的解決

第三十五條 不過關(guān)的里面設(shè)備和原輔料可按第三十六條、第三十七條的標準開展返工或再次生產(chǎn)加工。不過關(guān)原材料的最后解決狀況理應(yīng)有紀錄。

第三十六條 返工：

（一）不符技術(shù)標準的里面商品或原輔料可反復(fù)明確生產(chǎn)工藝流程中的步驟，開展重結(jié)晶等其他物理學(xué)、有機化學(xué)解決，如水蒸氣蒸餾、過慮、層析、破碎方式。

（二）大部分批號都需要做好的返工，理應(yīng)做為一個加工工藝步驟納入基本的生產(chǎn)工藝流程中。

（三）除已納入基本加工工藝的返工外，理應(yīng)對將未反映的原材料回到至某一加工工藝步驟并反復(fù)開展化學(xué)變化的返工開展評定，保證正中間商品或原輔料的品質(zhì)未遭受轉(zhuǎn)化成副產(chǎn)品和過多生成物的不良危害。

（四）經(jīng)正中間控制檢驗說明某一加工工藝步驟并未進行，仍可按一切正常加工工藝再次實際操作，不屬于返工。

第三十七條再次生產(chǎn)加工：

（一）理應(yīng)對再次生產(chǎn)加工的批號開展評定、檢測及必需的可靠性調(diào)查，并有完善的資料和紀錄，證實再次生產(chǎn)加工后的商品與原加工工藝制造的產(chǎn)品品質(zhì)同樣。可選用同歩認證的形式明確再次生產(chǎn)加工的安全操作規(guī)程和預(yù)期結(jié)果。

（二）應(yīng)當工作經(jīng)驗證的操作程序開展再次生產(chǎn)加工，將再次生產(chǎn)加工的每一個批號的殘渣遍布與一切正常加工工藝制造的批號開展較為?；緳z測方式不能表明再次生產(chǎn)加工批號特點的，還理應(yīng)選用其它的方式。

第三十八條原材料和有機溶劑的回收利用：

（一）回收生成物、正中間商品或原輔料（如從水解液或滲瀝液中回收利用），理應(yīng)有經(jīng)準許的回收利用安全操作規(guī)程，且回收利用的原材料或商品合乎與預(yù)訂主要用途相一致的檢測標準。

（二）有機溶劑可以回收利用?；厥盏挠袡C溶劑在同種類同樣或差異的加工工藝步驟中再次應(yīng)用的，理應(yīng)對回收利用全過程開展控制和檢測，保證回收利用的有機溶劑合乎適度的檢測標準?；厥绽玫挠袡C溶劑用以其他種類的，理應(yīng)證實不容易對產(chǎn)品品質(zhì)有不良危害。

（三）未采用過和收購的溶液混和時，理應(yīng)有充足的統(tǒng)計數(shù)據(jù)說明其對加工工藝的適用范圍。

（四）回收利用的水解液和有機溶劑及其其他回收利用物品的回收利用與應(yīng)用，理應(yīng)有詳細、追朔的紀錄，并按時檢驗殘渣。

第九章 質(zhì)量控制

第三十九條 原輔料檢測標準理應(yīng)包含對雜物的控制（如有機化學(xué)殘渣、有機物殘渣、殘余有機溶劑）。原輔料有微生物菌種或細菌內(nèi)毒素控制規(guī)定的，還理應(yīng)制訂對應(yīng)的程度規(guī)范。

第四十條 按可控的基本生產(chǎn)工藝流程生產(chǎn)制造的每一種原輔料理應(yīng)有殘渣檔案資料。殘渣檔案資料理應(yīng)敘述商品中具有的已經(jīng)知道和不明的殘渣狀況，標明觀查到的每一殘渣的辨別或定性研究指標值（如保存期）、殘渣成分范疇，及其已確定殘渣的類型（如有機化學(xué)殘渣、有機物殘渣、有機溶劑）。殘渣遍布一般與原輔料的生產(chǎn)工藝流程和常用開始原材料相關(guān)，從綠色植物或動物組織制取的原輔料、發(fā)醇生產(chǎn)制造的原輔料的殘渣檔案資料通常不一定有殘渣布局圖。

第四十一條 理應(yīng)按時將商品的殘渣剖析材料與申請注冊申請材料中的殘渣檔案資料，或與往常的殘渣數(shù)據(jù)信息相較為，查清原材料、機器設(shè)備運作主要參數(shù)和制作工藝的變動而致原輔料品質(zhì)的轉(zhuǎn)變。

第四十二條 原輔料的不斷可靠性調(diào)查：

（一）可靠性考查試品的包裝方式和外包裝材料理應(yīng)與發(fā)售商品同樣或差不多。

（二）一切正常大批量生產(chǎn)的最開始三批商品理應(yīng)納入不斷可靠性調(diào)查方案，以進一步確定有效期限。

（三）有效期短的原輔料，在開展不斷可靠性調(diào)查時盡可能提升檢測次數(shù)。

第十章 選用傳統(tǒng)的發(fā)醇加工工藝生產(chǎn)制造原輔料的特別要求

第四十三條 選用傳統(tǒng)的發(fā)醇加工工藝生產(chǎn)制造原輔料的需要在生產(chǎn)過程中采用避免物破壞的對策。

第四十四條 加工工藝控制理應(yīng)關(guān)鍵考慮到以下幾點：

（一）工作中菌苗的維護保養(yǎng)。

（二）注射和增加塑造的控制。

（三）發(fā)醇歷程中重要加工工藝技術(shù)參數(shù)的監(jiān)管。

（四）菌體生長發(fā)育、產(chǎn)出率的監(jiān)管。

（五）搜集和提純加工工藝全過程需維護正中間設(shè)備和原輔料不會受到環(huán)境污染。

（六）在恰當?shù)纳a(chǎn)制造環(huán)節(jié)開展微生物菌種環(huán)境污染水準監(jiān)管，必需時開展細菌內(nèi)毒素檢測。

第四十五條 必需時，理應(yīng)認證培養(yǎng)液、寄主蛋清、其他與加工工藝、商品相關(guān)的殘渣和污染源的清除實際效果。

第四十六條 菌苗的維護保養(yǎng)和記載的儲存：

（一）僅有經(jīng)認證的工作人員方能進到菌苗儲放的場地。

（二）菌苗的存儲標準理應(yīng)可以維持菌苗生長發(fā)育工作能力做到標準水準，并避免環(huán)境污染。

（三）菌苗的運用和儲存標準理應(yīng)有紀錄。

（四）理應(yīng)對菌苗按時監(jiān)管，以確認其適用范圍。

（五）必需時理應(yīng)開展菌苗辨別。

第四十七條 菌苗塑造或發(fā)醇：

（一）在無菌技術(shù)前提下加上細胞基質(zhì)、培養(yǎng)液、緩沖溶液和汽體，理應(yīng)選用密閉式或封閉系統(tǒng)。原始器皿注射、轉(zhuǎn)種或投料（培養(yǎng)液、緩沖溶液）應(yīng)用存放同業(yè)器皿實際操作的，理應(yīng)有控制對策防止環(huán)境污染。

（二）當微生物菌種環(huán)境污染對原輔料品質(zhì)有影響時，存放同業(yè)器皿的實際操作理應(yīng)在恰當?shù)目刂谱匀画h(huán)境下開展。

（三）實際操作員工理應(yīng)衣著適合的工作服裝，并在解決培養(yǎng)液時采用獨特的防護措施。                                                              

（四）理應(yīng)對重要加工工藝主要參數(shù)（如溫度、pH值、拌和速率、換氣量、工作壓力）開展監(jiān)管，確保與要求的加工工藝一致。必需時，還應(yīng)該對菌體生長發(fā)育、產(chǎn)出率開展監(jiān)管。

（五）必需時，發(fā)酵設(shè)備理應(yīng)清理、消毒殺菌或殺菌。

（六）菌苗培養(yǎng)液應(yīng)用前理應(yīng)殺菌。

（七）理應(yīng)制訂檢測各工藝流程微生物菌種環(huán)境污染的安全操作規(guī)程，并要求所采用的對策，包含評定微生物菌種環(huán)境污染對產(chǎn)品品質(zhì)的危害，明確清除環(huán)境污染使機器設(shè)備修復(fù)到常規(guī)的制造標準。解決被破壞的生產(chǎn)制造原材料時，理應(yīng)對發(fā)醇歷程中查出的外源性微生物菌種開展辨別，必需時評定其對產(chǎn)品品質(zhì)的危害。

（八）理應(yīng)儲存全部微生物菌種環(huán)境污染和處置的紀錄。

（九）拆換種類生產(chǎn)制造時，理應(yīng)對清理后的同用機器設(shè)備完成需要的檢驗，將交叉式環(huán)境污染的安全風險下降到最少水平。

第四十八條 獲得、分離出來和提純：

（一）獲得流程中的粉碎后去除菌體或菌體殘片、搜集菌體成分的實際操作棚和使用機器設(shè)備的設(shè)計方案，理應(yīng)可以將環(huán)境污染風險性下降到最少水平。

（二）包含菌體消滅、菌體殘片或培養(yǎng)液成分除去以內(nèi)的獲得及提純，理應(yīng)制訂對應(yīng)的安全操作規(guī)程，采取一定的有效措施降低設(shè)備的生物降解和環(huán)境污染，確保所得的商品具備連續(xù)平穩(wěn)的品質(zhì)。

（三）分離出來和提純選用存放同業(yè)實際操作的，其自然環(huán)境理應(yīng)可以確保產(chǎn)品品質(zhì)。

（四）機器設(shè)備用以好幾個商品的獲得、分離出來、提純時，理應(yīng)提升對應(yīng)的控制方法，如應(yīng)用專門的層析介質(zhì)或開展附加的檢測。

第十一章 專業(yè)術(shù)語

第四十九條 以下專業(yè)術(shù)語含意是：

（一）傳統(tǒng)式發(fā)醇

指運用自然出現(xiàn)的細菌或用傳統(tǒng)的方式（如輻照度或化學(xué)誘變）改進的細菌來生產(chǎn)制造原輔料的加工工藝。用“傳統(tǒng)式發(fā)醇”生產(chǎn)制造的原輔料通常是小分子水商品，如抗菌素、碳水化合物、維他命和糖原。

（二）非無菌檢測原輔料

法律規(guī)定藥品標準中未列有無菌檢測檢查項目的原輔料。

（三）重要品質(zhì)特性

指某類物理學(xué)、有機化學(xué)、分子生物學(xué)或微生物學(xué)的特性，理應(yīng)有適度程度、范疇或遍布，確保預(yù)估的產(chǎn)品品質(zhì)。

（四）加工工藝改性劑

在原輔料或正中間商品生產(chǎn)制造中起協(xié)助功效、自身不參加有機化學(xué)或分子生物學(xué)反映的原材料（如硅藻土助濾劑、活性碳，但不包括有機溶劑）。

（五）水解液

結(jié)晶體或分離出來后余下的殘余液。

新版本GMP規(guī)范歸納如下所示：

GMP規(guī)范:藥物生產(chǎn)現(xiàn)場管理標準(2010年修定)原文

藥物生產(chǎn)現(xiàn)場管理標準附則1-無菌檢測藥物

藥物生產(chǎn)現(xiàn)場管理標準附則2-原輔料

藥物生產(chǎn)現(xiàn)場管理標準附則3-生物制藥

藥物生產(chǎn)現(xiàn)場管理標準附則4-血制品

藥物生產(chǎn)現(xiàn)場管理標準附則5-藥物制劑

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